第二年，苏皮卢利乌玛斯收到安荷森纳蒙的回信:"为什么你说'她们欺骗我'，假如我有一个儿子我还用得着委屈自己和国家去央求一个外邦吗?我没有给别国写信，只给你写了信。他们说你有很多儿子，那么请给我一个，对我而言他将是丈夫，对埃及来说他将是国王。"苏皮卢利乌玛斯动心了，他派了一个儿子前往埃及，但这位王子在踏上埃及的国土后就被安荷森纳蒙的政敌所杀。
苏皮卢利乌玛斯决定进攻埃及，以作报复，赫梯士兵们洗劫并烧毁了埃及在叙利亚的城镇，大量俘虏被带回哈图沙，这些战俘带有可怕的瘟疫，疾病迅速蔓延，人口大幅度下降，土地变得荒芜。
公元前1322年苏皮卢利乌玛斯一世因瘟疫驾崩后，由长子阿尔努旺达二世即位，仅一年后，他也死于疾病。
赫梯由最小的儿子穆尔西里二世(Mursili II)继位，这位年轻的皇帝接手了这个强大而又虚弱的帝国，经过他虔诚漫长的祈祷，瘟疫最终消散了。不过，穆尔西里二世有个棘手的私人问题，他的继母--苏皮卢利乌玛斯的巴比伦遗孀，塔瓦娜娜(Tawananna)。塔瓦娜娜是这片土地上的首席女祭司，在宗教和政治上有重要影响力，她强势又专权，在皇帝去世后依然保有王后的头衔以及权利，即便新皇继位。
在穆尔西里二世在位的第九年，他的两个兄弟阿勒颇总督和卡克米什总督相继去世，他的妻子盖苏拉维亚(Gassulawiya)病重，医生和神灵也无法挽救她的生命，在当时不免让人联想到巫蛊，穆尔西里二世十分悲痛并确信是他的继母用巫蛊害死的盖苏拉维亚，于是剥夺了塔瓦娜娜女祭司的地位并将她驱逐出了皇宫。
尽管遭遇了许多挫折，穆尔西里二世还是征服了西面的领地，使赫梯帝国的疆域达到了顶峰，正式登上了包括美索不达米亚平原和安那托利亚高原，这块广阔土地之上主角的位置。
公元前13世纪，穆尔西里二世的长子穆瓦塔里(Muwatalli)即位，是帝国的第22位国王，穆瓦塔里和其弟哈图西里在叙利亚与埃及法老拉美西斯二世进行了卡迭什战役。卡迭什战役后，哈图西里率军返回哈图沙，回城途中停留在圣城拉瓦赞提亚，来祭拜他的保护神伊师塔(Ishtar)女神，在那邂逅了当地祭司的女儿普度赫帕(Puduhepa)并迎娶了她。
公元前1272年前后，穆瓦塔里去世了，他的儿子乌尔希泰舒普(Ulmi-Teshup)登上了王位，此时的哈图西里是上郡的郡王，乌尔希泰舒普十分警惕哈图西里，觉得他的叔叔是个威胁。在位七年后剥夺了哈图西里大部分封号和领地。哈图西里做出了回应，起兵造反，推翻了侄子的统治，登上了王位，即哈图西里三世(Hattusili III)。哈图西里三世为他的篡位作了一份"哈图西里的辩解书"，可以说这是最早的自传。
哈图西里三世登上王位后第一项举措就是与各个邻国建立起稳固的政治纽带，而王室联姻和缔结条约是达到目的的最佳方式。普度赫帕作为王后组织她的家族与别国国王联姻，与各诸侯国国王互通书信，她频频出现在王国各种事务的活动场所，不过最深远的影响是在宗教领域。赫梯人在四百多年的时间里融合了多种文化，有许多神灵，作为帝国的首席女祭司，她下令将各种宗教条文进行收集归档，修订宗教仪式，并将诸多神灵进行组织和重新神化。
公元前1260年后不断坐大的亚述问题不能再回避了，在对付亚述之前必须先稳住另一侧的埃及。公元前1259年，赫梯王哈图西里三世同埃及的拉美西斯二世签订了一项和平条约。赫梯版本的和平条约加盖有哈图西里和普度赫帕的印章，用阿卡德文撰写送往埃及，在那里被翻译成埃及文字镌刻在凯尔奈克的拉美西斯神殿内的墙壁上。而埃及版本的条约也用阿卡德文撰写后送到哈图沙，这个版本陈列在今土耳其伊斯坦布尔的考古博物馆里。埃及的版本是哈图西里撰写的，而今伊斯坦布尔的则是拉美西斯的杰作。
公元前1246年，国王哈图西里三世采取和亲政策，将自己的一个女儿嫁给埃及的拉美西斯法老。后来发现于埃及卡纳克庙宇墙上的一幅雕刻，就描绘了当时埃及法老迎娶赫梯公主的情景。
与古埃及的战争是迄今有和约传世的最古老的战争之一，公元前14世纪末叶至前13世纪中叶，古代埃及与赫梯为争夺叙利亚地区的控制权展开了延续数十年的战争。这场战争中的关键性战役卡迭石之战是古代军事史上有文字记载的最早的会战之一，战后缔结的和约是历史上保留至当代的最早的有文字记载的国际军事条约文书。
古代叙利亚地区位于亚非欧三大洲间，扼古"锡道"要冲，是古代海陆商队贸易枢纽，历来为列强必争之地。
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