汉武帝和张骞的成功谋略为中国赢得了贸易、建设和统一的保障，对东西方历史都具有深远的意义。汉武帝元封六年（前105年），汉使沿着张骞的足迹，来到了今伊朗境内，并拜见了安息国国王。汉朝使臣在献上了了华丽光洁的丝绸，安息国王非常高兴，以鸵鸟蛋和一个魔术表演团回赠汉武帝，这标志着连接东方的中国和西方的罗马帝国的丝绸之路正式建立。在之后的岁月中，不论在东方还是在西方，张骞的名字都被人们所牢记。使汉朝与西域各国建立了友好关系，西域第一次与内地联系成一体，促进了西域社会的进步，也丰富了中原的物质生活。
由于张骞等人的沟通，此后汉朝和西域的经济文化交流频繁。天马、汗血马等良种马传入，葡萄、核桃、苜蓿、石榴、胡萝卜和地毯等传入内地，丰富了汉族的经济生活。汉族的铸铁、开渠、凿井等技术和丝织品、金属工具等，传到了西域，促进了西域的经济发展。
张骞第一次出使西域回汉后，向汉武帝报告了自己出使过程中所了解到的情况。在此以前，汉代的君臣还根本不知道，在中国的西南方有一个身毒国的存在。正是由于张骞的报告和记述，汉庭才了解到华夏的外部世界。
张骞在大夏时，看到了四川的土产邛竹杖和蜀布，追问它们的来源。大夏人告诉他，是大夏的商人从身毒买来的，而身毒国位于大夏的东南方。回国后，张骞向汉武帝报告了这一情况，并推断大夏位居中国的西南，距长安一万二千里，身毒在大夏东南数千里，从身毒到长安的距离不会比大夏到长安的距离远。而四川在长安西南，身毒有蜀的产物，这证明身毒离蜀不会太远。据此，张骞向汉武帝建议，遣使南下，从蜀往西南行，另辟一条直通身毒和中亚诸国的路线，以避开通过羌人和匈奴地区的危险。
张骞的推断，从大的方位来看是正确的，但距离远近的估计则与实际情况不合。当然，在近二千年前张骞达到这样的认识水平，是难能可贵的。汉武帝基于沟通同大宛、康居、月氏、印度和安息的直接交往，扩大自己的政治影响，彻底孤立匈奴的目的，欣然采纳了张骞的建议，并命张骞去犍为郡（今四川宜宾）亲自主持其事，这就是《史记·大宛列传》里记载的“乃复事西南夷”。
自远古以来，中国西南部，包括四川西南，青海南部、西藏东部，云南和贵州等地，为众多的少数民族所聚居，统称为“西南夷”。战国末年楚将军庄乔入滇立国，但不久即重新阻隔。汉武帝初年，曾先后遣唐蒙、司马相如“开发”“西南夷”，置犍为郡，并使邛都。（今西昌一带）、榨（今汉源一带）、冉琥（今茂县）诸部内附。后因全力对付匈奴，停止了对西南的经营，中国西南各少数民族同中原王朝基本上仍处于隔绝状态，通道西南当时是十分艰难的。
元狩元年（前122年），张骞派出四支探索队伍，分别从四川的成都和宜宾出发，向青海南部、西藏东部和云南境内前进。最后的目的地都是身毒。四路使者各行约一、二千里，分别受阻于氐、榨（四川西南）和禹、昆明（云南大理一带）少数民族地区，未能继续前进，先后返回。
张骞所领导的由西南探辟新路线的活动，虽没有取得预期的结果，但对西南的开发是有很大贡献的。张骞派出的使者，已深入到当年庄乔所建的滇国。滇国又名滇越，因遇有战事将士们坐在大象上作战，故又叫“乘象国”。使臣们了解到，在此以前，蜀的商人已经常带着货物去滇越贸易。同时还知道住在昆明一带的少数民族“无君长”，“善寇盗”。正是由于其阻挠，使得汉朝的使臣不得不停止前进。在此以前，西南各地的少数民族，对汉朝的情况几乎都不了解。难怪汉使者会见滇王时，滇王竟然好奇地问：“汉朝同我们滇国比较，是哪一国大呢？”使者到夜郎时，夜郎侯同样也提出了这个问题。这就成为后世“夜郎自大”典故的由来。通过汉使者的解释和介绍，他们才了解到汉朝的强大。汉王朝从此也更注意加强同滇国、夜郎及其它部落的联系。至元鼎六年（前111年），汉王朝正式设置牂牁、越侥、沈黎、汶山、武都等五郡，以后又置益州、交趾等郡，基本上完成了对西南地区的开拓。
张骞不畏艰险，两次出使西域，沟通了中国同西亚和欧洲的通商关系，中国的丝和丝织品，从长安往西，经河西走廊，今新疆境内，运到安息（今伊朗高原和两河流域），再从安息转运到西亚和欧洲的大秦（罗马），开拓了历史上着名的“丝绸之路”。史学家司马迁称赞张骞出使西域为“凿空”，意思是“开通大道”。
元朔六年（前123年）二月和四月，大将军卫青，两次出兵进攻匈奴。汉武帝命张骞以校尉，从大军出击漠北。
元狩二年（前121年），张骞奉命与“飞将军”李广，率军出右北平（今河北东北部地区），进击匈奴。
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