巫蛊之祸是汉武帝在位后期发生的一次重大政治事件，巫蛊为一种巫术。当时人认为使巫师祠祭或以桐木偶人埋于地下，诅咒所怨者，被诅咒者即有灾难。
征和二年（公元前91年），丞相公孙贺之子公孙敬声被人告发为巫蛊咒武帝，与阳石公主通奸，公孙贺父子下狱死，诸邑公主与阳石公主、卫青之子长平侯卫伉皆坐诛。武帝宠臣江充奉命查巫蛊案，用酷刑和栽赃迫使人认罪，大臣百姓惊恐之下胡乱指认他人犯罪，数万人因此而死。
江充与太子刘据有隙，遂趁机陷害太子，并与案道侯韩说、宦官苏文等四人诬陷太子，太子恐惧，起兵诛杀江充，后遭武帝镇压兵败，皇后卫子夫和太子刘据相继自杀。壶关三老和田千秋等人上书讼太子冤，终于清醒过来的武帝夷江充三族，烧死苏文。又修建“思子宫”，于太子被害处作“归来望思之台”，以志哀思。此事件牵连者达数十万人，史称巫蛊之祸。
传统迷信认为巫蛊之术（即巫术诅咒及用木偶人埋地下）可以害人。汉武帝晚年多病，疑其为左右人巫蛊所致。
汉武帝一生沉迷女色，后宫有多位佳人先后失宠，为重新获得帝王的恩宠，后宫诸位多邀请女巫入宫，试图以巫术达到目标，同时对其所嫉妒者便施以巫蛊之术，一时间后宫迷乱，时有发生因后宫的巫蛊之事而牵连朝中大臣的事件。而此时的皇后卫子夫年老色衰，失去汉武帝的宠信，同时外戚家族卫氏于朝廷当中的权势日盛。
征和元年（公元前92年），汉武帝住在建章宫，看到一个男子带剑进入中龙华门，怀疑是不寻常的人，便命人捕捉。该男子弃剑逃跑，侍卫们追赶，未能擒获。汉武帝大怒，将掌管宫门出入的门侯处死。冬十一月，汉武帝征调三辅地区的骑兵对上林苑进行大搜查，并下令关闭长安城门进行搜索，十一天后解除戒严。巫蛊事件开始出现。
丞相公孙贺的夫人卫君孺，是卫皇后的姐姐，公孙贺因此受到宠信。公孙贺的儿子公孙敬声接替父亲担任太仆，骄横奢侈。不遵守法纪，擅自动用北军军费一千九百万钱，事情败露后被捕下狱。这时，汉武帝正诏令各地紧急通缉阳陵大侠客朱安世，于是公孙贺请求汉武帝让他负责追捕朱安世，来为其子公孙敬声赎罪，汉武帝批准了他的请求。后来，公孙贺果然将朱安世逮捕。
朱安世却笑着说：“丞相将要祸及全族了！”于是从狱中上书朝廷，揭发说：“公孙敬声与阳石公主私通；他得知陛下将要前往甘泉宫，便让巫师在陛下专用的驰道上埋藏木偶人，诅咒陛下，口出恶言。”
征和二年（公元前91年）春正月，公孙贺被逮捕下狱，经调查罪名属实，父子二人都死于狱中，并被灭族，同时还牵连阳石公主和皇后卫子夫所生的另一个女儿诸邑公主以及卫青的长子卫伉全部被杀。卫氏在汉廷内部的政治盟友也因此损失殆尽。
这时，方士和各类神巫多聚集在京师长安，大都是以左道旁门的奇幻邪术迷惑众人，无所不为。一些女巫来于宫中，教宫中美人躲避灾难的办法，在每间屋里都埋上木头人，进行祭祀。因相互妒忌争吵时，就轮番告发对方诅咒皇帝、大逆不道。汉武帝大怒，将被告发的人处死，后宫妃嫔、宫女以及受牵连的大臣共杀了数百人。
汉武帝产生疑心以后，有一次，在白天小睡，梦见有好几千木头人手持棍棒想要袭击他，霍然惊醒，从此感到身体不舒服，精神恍惚，记忆力大减。江充自以为与太子刘据、卫皇后有嫌隙，见汉武帝年纪已老，害怕汉武帝去世后被刘据诛杀，便定下奸谋，说汉武帝的病是因为有巫术蛊作祟造成的。于是汉武帝派江充为使者，负责查处巫蛊案。
江充率领胡人巫师到各处掘地寻找木头人，并逮捕了那些用巫术害人，夜间守祷祝及自称能见到鬼魂的人，又命人事先在一些地方洒上血污，然后对被捕之人进行审讯，将那些染上血污的地方指为他们以邪术害人之处，并施以铁钳烧灼之刑，强迫他们认罪。于是百姓们相互诬指对方用巫蛊害人；官吏则每每参劾别人为大逆不道。从京师长安、三辅地区到各郡、国，因此而死的先后共有数万人。
汉武帝年事已高，怀疑周围的人都在用巫蛊诅咒于他；而那些被逮捕治罪的人，无论真实情况如何，谁也不敢诉说自己有冤。江充窥探出汉武帝的疑惧心理，便指使胡人巫师檀何言称：“宫中有蛊气，不将这蛊气除去，皇上的病就一直不会好。”
于是汉武帝派江充进入宫中，直至宫禁深处，毁坏皇帝的宝座，挖地找蛊；又派按道侯韩说、御史章赣、黄门苏文等协助江充。
江充先从后宫中汉武帝已很少理会的妃嫔的房间着手，然后依次搜寻，一直搜到皇后宫和太子宫中，各处的地面都被纵横翻起，以致太子和皇后连放床的地方都没有了。江充扬言：“在太子宫中找出的木头人最多，还有写在丝帛上的文字，内容大逆不道，应当奏闻陛下。”
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