元寿二年（公元前1年），汉哀帝去世，并未留下子嗣。太后王政君在皇帝驾崩后当天，就起驾到未央宫，收回传国玉玺。王太后于是下诏，要求朝中公卿推举大司马人选，群臣会意，于是纷纷举荐王莽，只有前将军何武与左将军公孙禄表示反对。两人互相推举对方，以示对王氏外戚专权的不满。不久后，王太后诏命王莽再任大司马，录尚书事，兼管军事令及禁军。其后王莽拥立九岁的汉平帝登基，由王莽代理政务，得到朝野的一致拥戴。
此后王莽的政治野心逐渐暴露。他开始排斥异己，先是逼迫王政君赶走自己的叔父王立，之后拔擢依附顺从他的人，诛灭触犯怨恨他的人。王莽知道要维持自己的地位就必须强化自己在朝中的势力，于是他主动巴结当时着名的儒者大司徒孔光。孔光是三朝元老，深受王太后和朝野的敬重，但为人胆小怕事，过于谨慎。王莽一边主动接近和拉拢他，引荐他的女婿甄邯担任侍中兼奉车都尉，一边以王太后的名义逼迫孔光为自己宣传造势，利用孔光上奏的影响力充当自己排斥异己的工具。于是，上奏弹劾何武与公孙禄，将他们免去官职。
后又以各种罪名陆续罢免了中太仆史立、南郡太守毋将隆、泰山太守丁玄、河内太守赵昌等二千石以上的高官，剥夺了高昌侯董武、关内侯张由等的爵位。与此同时，王莽逐渐培植了自己的党羽，以其堂弟王舜、王邑为腹心，用自己的亲信甄丰、甄邯主管纠察弹劾，平晏管理机要事务。王莽平时表情严肃一本正经，当想要有所获取利益的时候，只须略微示意，他的党羽就会按他意思纷纷上奏，然后王莽就磕头哭泣，坚决推辞，从而对上以迷惑太后，对下向平民百姓掩盖自己的野心。
元始元年（公元1年），大臣们向王太后提出，王莽“定策安宗庙”的功绩与霍光一样，应该享受与霍光相等的封赏。王莽得知后，上书表示，他是与孔光、王舜、甄丰、甄邯共同定策的，希望只奖励他们四人，以后再考虑自己，他不顾太后的多次诏令，坚决推辞。大臣们不断向太后建议，王莽推辞再三之后接受了“安汉公”的称号，但始终拒绝接受封给他二万八千户食邑俸禄；此外，王莽与其三大亲信升任“四辅”之位：王莽为太傅，领四辅之事；孔光为太师、王舜为太保、甄丰为少傅，位居三公上。“四辅”大权独揽，除封爵之事外，其余政事皆由“安汉公、四辅平决”。
王莽先是建言应该首先对诸侯王和功臣后裔大加封赏，然后封赏在职官员，增加宗庙的礼乐，使百姓和鳏寡孤独都得到好处，对平民士人推行恩惠政策，从而再次博得朝野的好感。其次是建言太后王政君带头过俭朴的生活，自己又贡献钱百万、田三十顷救济民众，百官群起效仿。
每逢遭遇水旱灾害，王莽只吃素食，不用酒肉。元始二年（公元2年），全国大旱，并发蝗灾，受灾最严重的青州百姓流亡。在王莽带头下，二百三十名官民献出土地住宅救济灾民。灾区普遍减收租税，灾民得到充分抚恤。皇家在安定郡的呼池苑被撤销，改为安民县，用以安置灾民。连长安城中也为灾民建了一千套住宅。大司徒司直陈崇为宣传王莽，于是上表赞颂王莽的功德，说他可与古代的圣人相比。
王莽担心汉平帝的外戚卫氏家族会瓜分他的权力，于是将汉平帝的母亲卫氏及其一族封到中山国，禁止他们回到京师。王莽长子王宇怕平帝日后会怨恨报复，因此极力反对此事，但王莽不听。王宇与其师吴章商议后，想用迷信的方法使王莽改变主意，于是命其妻舅吕宽持血酒撒于王莽的住宅大门，然后想以此为异象，劝说王莽将权力交给卫氏。但在实行过程中被发觉，王莽一怒之下，把儿子王宇逮捕入狱后将其毒杀。
然后借此机会诬陷诛杀了外戚卫氏一族，牵连治罪地方上反对自己的豪强，逼杀了敬武公主、梁王刘立等朝中政敌。事件中被杀者数以百计，海内震动。王莽为了消除负面影响，又令人把此事宣传为王莽“大义灭亲、奉公忘私”的壮举，甚至写成赞颂文章分发各地，让官吏百姓都能背诵这些文章，然后登记入官府档案，把这些文章当作《孝经》一样来教导世人。
元始三年（公元3年）王莽48岁，立长女王嬿为汉平帝刘衎的皇后（即孝平皇后，后来改封为黄皇室主）；长子王宇因吕宽案，被王莽逼自杀，牵连数百人，王莽之同党即上书说，安汉公大义灭亲，公而忘私，作八篇诫书与孝经作为国家选拔人才的书目。
元始四年（公元4年）王莽加号宰衡，位在诸侯王公之上。王莽奏请建立明堂、辟雍、灵台等礼仪建筑和市（市场）、常满仓（国家仓库），为学者建造一万套住宅，网罗天下学者和有特殊本领的几千人至长安，大力宣扬礼乐教化，得到儒生的拥戴。先是四十八万余民众，以及诸侯、王公、宗室上奏请求加赏于安汉公王莽，再是公卿大臣九百人请求为王莽加九锡。于是朝廷赐予王莽象征至高无上礼遇的九锡之命。
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