此年春夏之间，袁绍之子袁谭率黄巾降兵攻北海，围孔融于都昌（今山东省昌邑市），情势万分紧急。郑益恩受父命率家兵前去营救，结果反被围杀，时年仅二十七岁。郑益恩死后，有遗腹子，郑玄因其手文与自己相似，取名叫小同。
建安二年（公元197年），袁绍为大将军，兼督冀、青、幽、并四州。一次他大宴宾客，郑玄应邀出席，在席上对一些所谓“豪俊”的提问进行了答对，语惊四座，使宾客无不折服。袁绍乃举郑玄为茂才，并表请郑玄为左中郎将，但郑玄却毫不为之所动，都予以婉拒。
建安三年（公元198年），献帝征郑玄为大司农，位列九卿，给安车一乘，所过郡县长吏送迎。郑玄在家拜受后，便乘安车至许昌，但马上又借口有病，请求告老还乡。他虽然并未到任就职，但已经拜受此命，故世人称他为郑司农（但经学注疏中的郑司农多指东汉初年学者郑众）。
建安五年（公元200年），郑玄已经七十四岁了，饱经沧桑，身体常觉不适。这年春天，他梦见孔子对他说：“起、起，今年岁在辰，来年岁在巳”（《后汉书》本传）。这一年是农历庚辰年，即龙年，而来年是辛巳年，也就是蛇年，旧说龙、蛇之年对圣贤不利。所以他醒来后很不高兴，认为自己当不久于人世了。这一年，袁绍与曹操的大军在官渡（今河南中牟县东北）会战。袁绍为壮声势，争取民心和士望，叫袁谭逼迫郑玄随军，郑玄无奈，只好抱病而行。走到元城（今河北大名县境），病势加重，不能再走了，同年六月病逝于该县。病重和临危之时，他还在注释《周易》。
郑玄死时正处于天下大战乱之际，所以葬礼从简，但自郡守以下的官员和受业弟子也有一千多人缞绖（披麻戴孝）送葬。最初葬于剧东（今山东青州境内），后又归葬于高密县西北五十里刘宗山下的厉阜。而今此地仍存有唐代墓碑和郑玄祠庙。距此不远，则是孔融当年给他立的“郑公乡”。
郑玄的学生们为纪念恩师的教诲，把郑玄平时和弟子们问答五经的言论编辑为《郑志》，共有8篇。
主要影响
郑玄曾跟随东汉着名经学家马融学习古文经，后来外出游学十多年，把握经书的源流，辨析学术，考溯源流，花费了很多精力整理篇章，条贯篇目，确定编排。为此，他搜求各家学说，仔细考订异同，进行归纳和判断，做了大量细致的工作。注疏有《毛诗》《周易》《论语》等儒学经典。家藏经籍逾万卷，多以儒家经籍为主。但《后汉书·郑玄传》称其“所好群书，率皆腐敝”。郑玄囊括大典，综合百家，遍注群经，将今、古文界限打破，达到了经学的融合与统一。郑玄所注经书，代表了汉代学术的最高成就，被称为“郑学”，对后世经学产生了极其深远的影响。
郑玄以毕生精力注释儒家经典，至今保存完整的，有《周礼注》《仪礼注》《礼记注》，合称《三礼注》，还有《毛诗传笺》。失传后，经后人辑佚而部分保存下来的，有《周易注》《古文尚书注》《孝经注》《论语注》。此外，他还曾注《春秋左氏传》，未成，送予学者服虔，遂有《春秋服氏注》。
郑玄遍注群经，远远不止这些。据清儒郑珍考证统计，郑玄的着述共约有60种之多。郑玄在《戒子益恩书》中说，他致力于经学，是为了“述先圣之玄意，思整百家之不齐”。即是说，他的目的在于阐述儒家思想，使之发扬光大。郑玄注经的成就是相当高的，他完成了自己的心愿。
郑玄最大的功绩是编辑、注释了“三礼”。汉代《礼经》只凭师授而无注解，马融也只注了《丧服》经、传，“三礼”这个名称虽然是马融、卢植提出来的，但却是从郑玄分别为《周礼》《仪礼》《礼记》作注之后才确定下来的。《礼记》49篇的选辑本得以独立成书，也始自郑玄。“三礼”是中国古代典章制度的渊薮，是十分宝贵的历史文献，但其中很多记载我们是很难直接从原文弄清楚的，所以郑注是不可或缺的。郑注在帮助我们弄明白“三礼”的内容方面，以及在订正经文的错谬方面，其功绩是不可磨灭的。而且郑玄在解释经文时，又补充了许多经文之外的材料，大大丰富了文献的内容。这些材料在当时肯定是有文献或师说依据的，而今已大多亡佚，有赖郑注而得保存其若干，这也是郑注的一件大功劳。又由于郑玄作注博综古今，广洽精详，兼采异说，若能详加条分缕析，弄清其源流，对于后人研究汉代的学术史，亦将大有裨益。
郑玄对礼义的阐发，也有助于今人研究汉代的政治思想史。另外如研究古代的文字学、音韵学、训诂学等等，都离不开郑注。尤其是现今考释地下发掘的先秦以下的文物，郑玄的《三礼注》更是必须依靠的重要文献。总的来看，郑玄遍注群经，而对“三礼”用力最深，取得的成就也最高。其《三礼注》遂为后世治礼学者所宗，孔颖达甚至说“礼是郑学”，这无异说礼是郑学的精髓和主干。自古以来研究郑玄礼学的着作浩如烟海，并分为“中郑”、“驳郑”两派，这正说明郑玄礼学无可替代的历史地位。
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