正德四年（1509年），毛澄遭遇了职业生涯的一次重大挫折。权臣刘瑾借《大明会典》中的小错误打压参与编纂的官员，毛澄虽被贬，但并未屈服。随后，他被重新启用，继续担任侍读。在正德五年（1510年），毛澄的官职逐步恢复，并承担起更为重要的职责，如主持乡试、代理国子监事务等，显示出朝廷对他的信任并未因一时风波而动摇。
毛澄在正德七年（1512年）掌管翰林院事务，负责教导庶吉士，他的德行与学识赢得了广泛赞誉，被视为文人士大夫的典范。这一时期，毛澄不仅在文化传承上发挥了关键作用，更在吏部的任职中，以公正无私着称，代理选官事务时，坚持原则，赢得了人们的尊敬与信服。到了正德九年（1514年），毛澄主持礼部会试，再次展示了其在科举制度上的深厚造诣，随后晋升为吏部右侍郎，进一步深入国家官僚体系的核心。
四、直言敢谏
正德十二年（1517年）起，毛澄的仕途虽历经坎坷，但其刚正不阿、敢于直言的品质却越发鲜明。是年，毛澄在三年一度的考核中晋升为通议大夫，随之而来的是家族的荣耀——祖先追赠，妻儿晋爵，这是对其政绩与人品的双重肯定。同年六月，毛澄晋升礼部尚书，担任经筵讲官，地位日隆，但责任也随之加重。
面对明武宗的诸多非传统行为，如微服出游、久居宣府不归，毛澄不惧皇权，屡次上书劝谏，希望皇帝能够回归正轨，履行君主职责。即使明武宗不纳其言，甚至在回京后要求百官穿军装郊迎，毛澄依然坚持应以常服相迎，维护朝廷礼仪秩序。毛澄的耿直与坚持，体现了其作为士大夫的骨气与原则。
在处理朝中官员争议时，毛澄更是展现出其公正无私的一面。当兵部尚书彭泽遭人构陷，面临重刑，毛澄据理力争，认为彭泽有功无罪，最终使得彭泽得以从轻处理。尽管此番仗义执言使毛澄自身陷入危机，甚至面临宁王的排挤，但他不为所动，坚守正道，最终使得那些试图动摇他地位的人无计可施。
毛澄对于国家大典的坚持尤为突出。明武宗多次出游，忽视了宗庙社稷的祭祀，毛澄联合众臣多次上疏，强调郊祀的重要性，指出皇帝亲临祭祀对于国家安定、民心所向的至关重要。即使皇帝对此置若罔闻，毛澄仍不放弃劝谏，体现出对国家礼仪的深切关怀。
在朱宸濠事件中，毛澄更是展现了其敏锐的政治洞察力和坚定的立场。面对朱宸濠的不臣之举，毛澄不仅反对以朝服接待抚按官员，还拒绝了朱宸濠以孝道为名的表彰请求，依据《孝经》驳斥其不当行为，有效地遏制了朱宸濠的野心，保障了朝纲稳定。
毛澄虽屡遭排挤，但其刚正之风赢得了皇帝一定程度的尊重，如获赐蟒衣玉带，尽管过程中遭遇小人阻挠，但最终仍得到认可。面对明武宗种种越礼行为，如自封将军、公爵并欲亲自祭祀，毛澄联合群臣，据理力争，提出五条反对理由，即使未被采纳，其勇气与担当已载入史册。
五、迎立世宗
正德十六年（1521年），随着明武宗的驾崩，大明王朝步入了一个权力交接的关键时刻。慈寿皇太后迅速做出决定，派遣以毛澄、梁储等重臣为首的使团，前往安陆迎接藩王朱厚熜，即后来的明世宗，以确保皇统的顺利延续。毛澄作为礼部尚书，深知此次迎立新帝的礼节安排至关重要，不仅关乎皇权的正统性，也是对新皇尊重与否的直接体现。
面对是否对朱厚熜行五拜三叩头之礼的问题，毛澄展现出了其深厚的礼学功底与政治智慧。他提出了反对意见，认为如此隆重的礼节应在登基大典上施行，提前行此大礼，不仅会削弱未来登基仪式的庄严性，也会在礼制上造成混乱。毛澄的见解既维护了皇家尊严，又考虑到了未来礼仪程序的合理性，这一建议得到了朱厚熜的认同，从而避免了礼制上的僭越，也为后续的登基仪式预留了足够的礼制空间。
在迎接过程中，毛澄不仅表现出对礼法的精通，还以实际行动展示了对新君的忠诚与敬重。他一路护卫明世宗安全抵达京城，沿途的细心照料和忠诚表现，赢得了明世宗的赞赏与信任。
六、礼议之争
明世宗即位之初，立即面临一场围绕其生父兴献王尊称与祭祀问题的重大争议，史称“大礼议”。毛澄作为礼部尚书，成为这一事件的核心人物之一。毛澄根据古代礼法与先例，提出应将兴献王尊为“皇叔父兴献大王”，并让崇仁王朱厚炫承袭兴王之位，以兼顾皇统正统性和私亲情感。毛澄的建议旨在平衡皇家礼法与人伦情感，但明世宗对此表示强烈不满，认为这降低了对其生父的尊崇程度。
面对皇帝的不满，毛澄并未妥协，而是多次召集大臣商议，重申根据儒家礼法和前朝案例，坚持认为应保持皇统的纯洁性，尊孝宗为皇考，兴献王为皇叔父，同时抬高兴献王的尊崇地位至极致，以彰显其特殊性。毛澄还引用程颐等人的论述来支撑其观点，强调过继为皇室成员后，应遵循特定的礼法规则。
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