据说司马睿南镇之初，仍喜饮酒，王导见后，常哭泣劝阻。司马睿答应王导的请求，在畅饮一番后，把酒杯扣在桌上，表达了自己戒酒的决心20
。他采纳了王导制定的“谦以接士，俭以足用，以清静为政，抚绥新旧”方针，使之成为江东政权的基本国策7
。在这一方针引导下，司马睿相继招揽了纪瞻、卞壸、刘超、张闿、孔衍等名士进入幕府19
，号称“百六掾”103
。于是，一个以南北士族为核心的江东政权初步形成了7
。
立足江南
永嘉三年（309年），已在山西建立汉赵政权的刘渊前后两次派兵攻打洛阳。总揽朝政的司马越征调出身于吴兴大族的建武将军钱璯以及王敦率军赴援。钱璯到达广陵（今江苏扬州），畏惧汉赵军强盛，不肯前行。司马睿奉命催行，并威胁要以军法惩办钱璯。钱璯一怒之下，转而攻打王敦。王敦败逃建邺。钱璯遂公开叛乱，自号平西大将军、八州都督，立孙皓子为吴王，建立政权。司马睿派兵进讨，但因众寡悬殊，未敢交锋。次年（310年）三月，钱璯屡战皆胜，兵逼阳羡（今江苏宜兴），威胁建邺。这时义兴豪族周玘纠合部曲起兵，与政府军合力，终于将钱璯击灭。周玘此前相继主导平定石冰、陈敏反叛，加上讨平钱璯，已是三定江南。司马睿任命周玘为吴兴太守，还擅自特设义兴郡，以示对他的旌奖。擅设郡县一事，已体现出司马睿的独立性。
永嘉四年（310年）十月，汉赵新君刘聪征集大军进攻洛阳，洛阳重新告急。晋怀帝司马炽传檄哀告各地方镇发兵入援，但始终未见一路救兵到达洛阳。朝臣议论纷纷，要求迁都以避兵难。以镇东将军之职都督扬州诸军事的周馥从寿春（今安徽寿县）上书给怀帝，建议迁都到寿春。司马越厌恶周馥此举，于是一面出居许昌，一面北调周馥。周馥素来对司马越专权不满，这次自然不会承命。淮南太守裴硕奉司马越密旨偷袭周馥，失败后逃到东阿，向司马睿告急。司马睿早有并吞周馥之心，于是乘势派兵协助裴硕击败周馥，将其俘获。自此，司马睿控制了与建邺毗邻的淮南，割据范围进一步扩大。7
永嘉五年（311年）三月，司马越病死项城，太尉王衍等王公重臣在奉其丧回葬东海的途中被汉赵军围歼。而洛阳孤立无援，也在不久后被攻陷，怀帝被俘。此时，司徒傅祗、司空荀藩、大将军苟曦、大司马王浚分别在各地建立行台，各奉一位宗室布告天下。其中以荀藩奉立的秦王司马邺行台影响较大，他们传檄要求各方镇出兵勤王。在这些势力中力量最强的镇东大将军、兼督扬江湘广交五州诸军事司马睿顺理成章被推为盟主。但司马睿无心北上，专意经营江南。7
面对此时北方流民为逃避胡人杀戮纷纷南下的趋势，司马睿采纳王导的建议，极力对其进行招抚。他在长江南北设置了许多侨置州郡县，安置流亡人口，并为这些北来侨民特别设置了一种临时户籍——白籍，使其长期享受减免租税赋役。对于南下的流民帅，则授予要职，使他们为自己效力，如东晋初期的文武重臣郗鉴21
、祖逖22
等人，便是在此时陆续南下的。通过这些措施，司马睿取得了北方侨人士族的支持，并使他们成为自己政权的支柱。但这种做法造成江南郡县制度和户籍制度的混乱，并为大族侵吞户口提供了便利，不利于国家财政的良性运转。
扬州的西部地区属于江州，司马睿想要西扩，必须要控制江州。而当时江州刺史华轶自认为受朝廷任命，不愿意服从司马睿的命令，双方关系十分紧张。永嘉五年（311年）六月，司马睿调周访调至彭泽（今江西鄱阳湖北），对江州的治所豫章（今江西南昌）施压，继而强令江州改易长吏。遭到华轶的拒绝后，司马睿命王敦、甘卓及周访等合兵攻打江州，华轶兵败被杀，江州被占领23
。与此同时，豫州刺史裴宪也被司马睿派兵驱逐。由此，他将势力扩张到了长江中游。7
永嘉六年（312年）二月，从北方传来汉赵大将石勒准备兴兵南下的消息，建邺震动。不久，石勒引军骚掠豫州诸郡，临江而还，屯兵于葛陂，有渡淮入江、夺取建邺的打算。司马睿将主力全部集中在寿春，任命熟悉水势的纪瞻为扬威将军，统帅各部。由于连降三月大雨，石勒军饱受饥疾困扰，被迫撤退北上，江东形势这才化险为夷。
7
永嘉六年十二月（313年1月），司马睿写信召回被杜弢、王冲起义军驱赶到沌口（今湖北汉阳东南）的荆州刺史王澄，改派名士周顗接任，企图进占荆州。但由于受到流民军的攻击，周顗无法在荆州立脚。
25
无意北伐
永嘉七年（313年）二月，晋怀帝遇害。四月，占据长安的秦王司马邺称帝，即晋愍帝。愍帝任命司马睿为左丞相、大都督（一年后又进位丞相27
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