骞既至乌孙，致赐谕指，未能得其决……骞即分遣副使使大宛、康居、月氏、大夏。乌孙发译道送骞，与乌孙使数十人，马数十匹。报谢，因令窥汉，知其广大。
——《汉书·张骞传》
元鼎二年（前115年），就在朝廷惩办御史大夫张汤之时，奉命第二次出使西域的张骞，也回到了京师长安，而与其一同回到京城的，还有西域乌孙国派来的使者数十人。
自匈奴势力深入西域以来，西域诸国便长期给匈奴右贤王进献钱财、战马等物资，成为了右贤王势力的重要支撑。直到右贤王败退漠北，汉朝攻占河西，匈奴对于西域的控制才有所松动。
为了彻底瓦解匈奴对西域控制，自张骞第一次出使西域归来后，汉武帝便多次向张骞询问西域和中亚各国的情况，尤其是西域各国与匈奴之间的恩怨。
虽然张骞第一次出使，乃是为了寻找西迁的大月氏，但途经西域之时，他对于途经的周边各国情形，也曾派人多方打探。听到汉武帝的询问，张骞便大致介绍了一番自己所知的西域各国形势，其中着重介绍了乌孙迁徙到伊犁河畔后与匈奴发生矛盾的具体情况，毕竟乌孙不仅是西域大国，而且与匈奴矛盾极深。
乌孙和大月氏早年间都生活在河西地区，分居于河西走廊的东西两端，其中西部为乌孙，东部为月氏，两国之间大致以张掖为界。后来，月氏逐渐强盛，为了争夺生活空间，大月氏多次向西进攻乌孙，击杀了乌孙国王难兜靡，抢占了乌孙国的土地。
国王难兜靡战死，部落突逢大难，危难之际，难兜靡刚刚出生不久的儿子猎骄靡继承昆弥之位（乌孙国王称昆弥）。
面对大月氏的持续进攻，仓促即位，且在襁褓之中的猎骄靡根本无能为力，奉命看护昆弥的贵族布就翎侯，只能抱着小主人慌忙逃跑。途中，小昆弥猎骄靡因饥饿嚎啕大哭，布就翎侯便将其放在草丛中，自己去给他寻找食物，等他回来时，却发现竟然有一头狼在给小主人喂奶，又有乌鸦衔着肉在其身边盘旋，因而以猎骄靡为神明。
乌孙战败之后，很多部众都向北投奔了匈奴，无路可走的布就翎侯便也抱着小主人归附了匈奴。匈奴冒顿单于十分喜欢猎骄靡，将其抚养成人后，便将乌孙旧部交给了他，让他追随自己作战，此后猎骄靡屡立战功。
当乌孙昆弥猎骄靡在匈奴生活成长的同时，击败乌孙霸占了河西之地的月氏国，却在与匈奴持续不断的战争中日渐衰弱，最终惨败于匈奴，月氏王被杀，部落被迫迁离河西，一路向西迁徙到了伊犁河流域，击败并赶走了在当地游牧的塞人，夺取了他们的领地。
与此同时，匈奴在占据了河西之后，也开始向西域渗透，并在逐步征服了天山南北的西域各国后，再一次与月氏国接壤。至此，好不容易在伊犁河流域安定下来的月氏国，又一次成为了匈奴的绊脚石，阻碍了匈奴在西域的扩张。
从小生活在匈奴的猎骄靡，却并不甘心就这么一辈子寄人篱下，一心想要恢复乌孙国。已经长大成人的猎骄靡，敏锐的意识到了月氏国与匈奴的关系，遂以替父亲报仇为由，向老上单于请求率领旧部攻打月氏国。
同样有心消灭月氏国的老上单于闻之大喜，不仅同意了猎骄靡的请求，甚至还调动匈奴军队，配合其攻打月氏国。
在老上单于的支持下，猎骄靡迅速招揽乌孙旧部，在匈奴军队的配合下，多次大败大月氏，迫使大月氏继续西迁至中亚。击败并赶走大月氏后，猎骄靡掠夺其民众，重新建立乌孙国，自立为乌孙昆弥，就此留居于伊犁河流域，逐渐发展壮大。
不久后，老上单于去世，实力已经较为雄厚的猎骄靡遂不再臣服于匈奴。军臣单于即位后，曾多次发兵进攻乌孙，试图迫使其再度臣服，然而皆以失败告终，乌孙与匈奴的关系就此走向破裂。
此时，汉朝已经夺取了河西地区，原本属于乌孙人的地盘上已无匈奴人盘踞。针对这种情况，张骞有针对性的提出了“断匈奴右臂”的战略，他认为少数民族依恋故土，又贪心汉朝的财物，如果汉武帝能够派遣使者出使乌孙，多送给他们一些财物，与其约为兄弟之国，应该能够说服乌孙迁回敦煌一带，从而与汉朝共同抵御匈奴，这便等于切断了匈奴的右臂。如果乌孙能够归附，那么汉朝便可继续向西，加强与西域各国的往来，使得汉朝的威势远播西域，进而使西域诸国从匈奴的后花园变为汉朝的助臂。
在打通河西走廊后，汉武帝本就有心向西域发展，与匈奴争夺西域的控制权，听了张骞的分析和建议，汉武帝认为此计的确可行，遂以张骞为中郎将，命其第二次出使西域。
于是，张骞率领着三百人组成的使团，每人备两匹马，带牛羊万头作为食物，携带着价值数千万的金帛货物，再次踏上了西行之路。
虽然前往西域的沿途环境依然十分恶劣，但由于此时河西之地已经全部落入汉朝之手，沿途不仅没有了匈奴军队威胁，还可以一路获得补给，因此相较于第一次西行，这一次无疑轻松了许多。
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