随着瓦西里发现西吉斯蒙德在贿赂可汗·梅恩利一世（Khan Me?li I Giray）攻击莫斯科大公国，紧张局势进一步升级。
1512年12月，莫斯科军队进攻立陶宛大公国，企图占领斯摩棱斯克（Smolensk），这是连接俄罗斯与欧洲的重要贸易中心。
1513年的初次六周和四周围城战均以失败告终，但该城在1514年7月落入莫斯科军队之手。
此后，俄罗斯在战场上遭遇了一系列灾难性的失败。
1512年，立陶宛的大元帅康斯坦蒂·奥斯特罗夫斯基（Konstanty Ostrogski）掠夺了塞维里亚（Severia）地区，并击败了约6000名俄罗斯军队。
1514年9月8日，在奥尔沙战役（Battle of Orsha）中，莫斯科遭遇重大失败，未能将所有前基辅罗斯（Kievan Rus'）的土地置于其统治之下。
波兰利用这一战役进行宣传，激发了强烈的反俄情绪。
一封寄往罗马的信中指出：“莫斯科人不是基督徒；他们残忍而野蛮；他们是亚洲人，而非欧洲人；他们与土耳其人和鞑靼人勾结，企图摧毁基督教。”
尽管取得了胜利，波兰-立陶宛军队却无法迅速恢复斯摩棱斯克。
1518年，在波洛茨克（Polotsk）的围城战中，俄罗斯军队再次被击败，传说立陶宛军队因目睹其守护圣人圣·卡西米尔（Saint Casimir，西吉斯蒙德的哥哥）而受到鼓舞。
然而，历史学家将这一说法称为民间传说。
1522年，立陶宛与莫斯科签署了一项停战协议，延续至1534年。
1534年，当大元帅耶日·拉兹维维尔（Jerzy Radziwi??）和鞑靼人掠夺西俄罗斯时，莫斯科人出于报复再次入侵立陶宛。
最终，他们在1535年被波兰指挥官扬·阿莫尔·塔尔诺夫斯基（Jan Amor Tarnowski）及其盟友在斯塔罗杜布（Starodub）击退。
这场失败增强了波兰-立陶宛联盟东侧的防御，直到1558年利沃尼亚战争（Livonian War）的开始。
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1515年，西吉斯蒙德一世与神圣罗马皇帝马克西米利安一世（Maximilian I）结成同盟。
作为马克西米利安对《第二次托伦和约》（Second Peace of Thorn，1466）条款施加影响的回报，西吉斯蒙德同意将他的兄弟波希米亚和匈牙利的弗拉迪斯劳斯二世（Vladislaus II）子女与马克西米利安的孙辈联姻。
通过这一双重婚约，波希米亚和匈牙利于1526年在西吉斯蒙德的侄子路易二世（Louis II）去世后归入哈布斯堡家族（House of Habsburg），路易二世在与奥斯曼帝国的苏莱曼大帝交战的莫哈奇战役中失败。
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