公元前277年，皮洛士攻占了西西里最强大的迦太基堡垒埃里克斯（Eryx），这促使其余的迦太基控制的城市纷纷投向皮洛士。
公元前276年，皮洛士与迦太基人进行了谈判。
虽然他们倾向于与皮洛士达成协议，向他提供资金并在友好关系建立后送船，但皮洛士要求迦太基放弃所有的西西里，并将利比亚海（Libyan Sea）作为他们与希腊人之间的边界。
西西里的希腊城市反对与迦太基和解，因为迦太基仍控制着岛西端的强大堡垒利利拜翁（Lilybaeum）。
皮洛士最终屈服于他们的提议，停止了和平谈判。
随后，皮洛士的军队开始围攻利利拜翁。
他发起了两个月的进攻，但最终意识到如果不从海上封锁该城，他无法有效地进行围攻。
于是，皮洛士请求西西里人提供人力和资金，以建设一支强大的舰队。
当西西里人对这些贡献感到不满时，他不得不采取强制征收和武力来维持秩序。
这些措施最终导致他宣布西西里的军事独裁，并在西西里城市中驻扎军队。
这些举动极为不受欢迎，西西里的民意迅速对皮洛士产生了强烈的敌意。
皮洛士已使西西里希腊人疏远，以至于他们愿意与迦太基人联合。
迦太基人受到鼓舞，派出另一支军队攻打皮洛士。
这支军队很快被击败。
尽管获得了这场胜利，西西里仍对皮洛士日益敌视，皮洛士开始考虑放弃西西里。
这时，萨姆奈特（Samnite）和塔伦廷（Tarentine）的使者找到了皮洛士，告诉他在意大利的所有希腊城市中，只有塔伦图姆尚未被罗马征服。
皮洛士做出了决定，离开西西里。当他的船离开岛屿时，他转身对同伴们说，预示着布匿战争（Punic Wars）即将来临：“朋友们，我们要离开的是什么样的摔跤场啊，给迦太基人和罗马人。”
皮洛士的军队在被运往意大利大陆时，他的海军在墨西拿海峡之战（Battle of the Strait of Messina）中被迦太基人摧毁，110艘军舰中有98艘被击沉或失去战斗能力。
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在皮洛士与迦太基作战期间，罗马通过征召数千名新兵重建了他们的军队。
在今天的贝内文托（Benevento）附近，罗马的两位执政官之一马纽斯·库里乌斯·登塔图斯（Manius Curius Dentatus）正在与他的部队扎营。
另一位执政官此时在卢卡尼亚（Lucania），因此皮洛士派遣部分军队前去对付他，以防止他增援库里乌斯，而皮洛士自己则留在库里乌斯的对面。
他选择夜间出发，试图秘密接近敌人。
然而，该地区茂密的植被给他的部队带来了问题，他们最终在天亮时抵达，此时他们已疲惫不堪，且不可能不被发现。
结果，这次攻击被击退，皮洛士损失了一半的战象。
次日，罗马人主动发起攻击。
他们的首次进攻由于皮洛士的狡诈和埃皮罗特人（Epirotes）的强烈抵抗而失败。
然而，第二波攻击却让战象感到恐惧——可能是由于燃烧的箭矢——导致它们冲向埃皮罗特人。
后者在混乱中离开了战场，皮洛士别无选择，只能撤退。
经过这场无结果的战斗，皮洛士决定结束他在意大利的战役，返回伊庇鲁斯，这导致他在意大利几乎所有的成果都付诸东流。
只有塔伦图姆（Tarentum）仍然在埃皮罗特人的统治之下。
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皮洛士在西方战役中遭受了重创，军队和国库都付出了沉重的代价。
尽管如此，皮洛士再次宣战。
安提戈努斯二世·戈纳塔斯统治的马其顿成为了新的目标。
皮洛士从伊庇鲁斯的驻军、凯尔特雇佣兵（Gallic mercenaries）以及从意大利带回的部队中招募军队，向东进军马其顿。
他在阿乌斯河战役（Battle of the Aous）中轻松获胜，占领了大部分马其顿。
安提戈努斯成功守住了一些沿海城市。
他随后等待机会以夺回王国，而皮洛士则已经在寻找新的战争。
此外，皮洛士允许他的凯尔特人洗劫马其顿王室的陵墓，使得他在马其顿的民众中变得极不受欢迎。
在公元前272年，斯巴达王室血统的克雷奥尼穆斯（Cleonymus）向皮洛士请求攻击斯巴达并帮助他掌权。
皮洛士同意了这个计划，打算为自己夺取伯罗奔尼撒的控制权，但意外的强烈抵抗阻碍了他对斯巴达的攻击。
在撤退中，他失去了他的长子托勒密（Ptolemy），他当时负责后卫的指挥。
皮洛士没有时间悲伤，因为他立即得到了干预阿尔戈斯（Argos）市内争端的机会。
由于安提戈努斯也在接近，他迅速秘密进入城市，却发现里面挤满了敌对的军队。
在狭窄的城市街道上，混乱的阿尔戈斯战役中，皮洛士被困。
当他与一名阿尔戈斯士兵交战时，那名士兵的老母亲从屋顶观看，扔下了一块瓦片，击中了他，使他从马背上摔下并折断了部分脊椎，导致他瘫痪。
关于他在遭到重击后是否仍然活着并不明确，但当一名名叫佐皮鲁斯（Zopyrus）的马其顿士兵犹豫而笨拙地斩下他无动于衷的身体时，他的死已经是必然。
这个故事后来由普鲁塔克（Plutarch）在《皮洛士传》中记录。
安提戈努斯以全权礼仪为他火葬，并将他幸存的儿子赫勒努斯送回伊庇鲁斯。
同年，当得知皮洛士去世的消息后，塔伦图姆（Tarentum）人向罗马投降。
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皮洛士的一生，四处征战，一无所获，能打而不擅治。
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