帕提亚的总督安德拉戈拉斯趁机实际独立，并在公元前245年开始铸造自己的硬币。
然而，在塞琉古能将注意力转向东方之前，到公元前238年，安德拉戈拉斯已经被阿尔萨斯一世（Arsaces I）杀死，后者是来自尼萨（Nissa，今土库曼斯坦尼萨）城的游牧帕尔尼部落的首领。
（同阿尔萨斯一世章节）
阿尔萨斯一世曾攻击过巴克特里亚（Bactria），但被总督迪奥多图斯一世（Diodotus I）驱逐。
迪奥多图斯也趁着塞琉古在西方的分心机会，获得了事实上的独立，并自立为王。
在安卡拉战役失利后，该地区的塞琉古驻军进一步削弱，这使得阿尔萨斯一世领导的帕提亚有机会夺取更多领土，包括赫卡通皮罗斯（Hekatompylos），这座城市在公元前237年左右成为了他们的新首都。
此时，迪奥多图斯的儿子迪奥多图斯二世（Diodotus II）继位，他与帕提亚达成了联盟，而帕提亚也成为了对任何塞琉古入侵东部的有效屏障。
在此之后，塞琉古尝试重新夺回帕提亚，但资料显示他遭遇了失败，或者在面对帕提亚的强大时选择撤退。
要想恢复塞琉古在东方的地位，必须等到他的儿子安条克三世（Antiochus III）统治时期。
此后，迪奥多图斯二世在公元前235年宣布自己为巴克特里亚的国王，正式切断了与塞琉古朝廷的最后联系。
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与此同时，在小亚细亚，佩加蒙（Pergamon）在阿塔卢斯一世（Attalus I）的统治下崛起。
阿塔卢斯希望取代安条克斯·希拉克斯（Antiochus Hierax）成为小亚细亚的国王，这导致了公元前230年代的一场重大战争和几场战役。
阿塔卢斯迅速击败了加拉提亚人（Galatians）、安条克斯·希拉克斯，最终还击退了塞琉古二世·卡利尼库斯试图重新控制小亚细亚的行动。
在与阿塔卢斯的四场战斗中失利后，安条克斯·希拉克斯逃往亚美尼亚，得到了国王的庇护。
随后，安条克斯·希拉克斯尝试入侵美索不达米亚。
这次由他母亲的兄弟安德罗马科斯（Andromachos）指挥的塞琉古军队击败了他。
安条克斯·希拉克斯再次逃跑，最终在公元前226年死于色雷斯（Thrace），被强盗杀害。
此时，塞琉古二世·卡利尼库斯正忙于应对安条克因他的姑姑斯特拉托尼凯（Stratonice）而引发的叛乱。
斯特拉托尼凯曾嫁给马其顿国王德米特里乌斯二世（Demetrius II）。
在德米特里乌斯二世迎娶另一位妻子后，斯特拉托尼凯返回叙利亚，提出要嫁给她的侄子，或者可能要求他为她的荣誉复仇，攻击德米特里乌斯。
无论如何，塞琉古拒绝了她的建议，愤怒的斯特拉托尼凯便在安条克发起叛乱。
塞琉古不得不围攻这座城市，最终重新夺回了它。
斯特拉托尼凯逃往塞琉西亚（Seleucia），希望向托勒密三世寻求庇护，但在途中被捕并被处决。
在安卡拉战役失利后的几年里，塞琉古专注于重建自己的领地，扩展安条克并镇压巴比伦的叛乱。
到公元前227年，他已经将局势稳定到足以开始考虑对阿塔卢斯发动新一轮进攻，以夺回小亚细亚。
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在他能够发动这次入侵之前，塞琉古二世·卡利尼库斯于公元前225年意外去世，死因是从马背上摔下。
他的长子亚历山大（Alexander）首先继位，采用了塞琉古三世（Seleucus III）的名号。
后来则由他的幼子安条克三世大帝（Antiochus III the Great）在公元前222年继承王位。
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