刺杀后，马库斯·尤尼乌斯·布鲁图斯（Marcus Junius Brutus）高举染血的匕首时，呼喊西塞罗的名字，请求他恢复共和国。
在公元前43年2月写给阴谋者之一特雷波尼乌斯（Trebonius）的一封信中，西塞罗写道：“我真希望你们邀请我参加那场最光辉的‘三月十五日的宴会’！”
在恺撒被刺杀后的一段动荡时期，西塞罗成为了一位广受欢迎的领导者。
他对马克·安东尼（Mark Antony）毫无敬意，因为后者正在密谋报复刺杀者。
为了赦免刺杀者，西塞罗促成元老院达成协议，同意不宣布恺撒为暴君。
这一决定既为恺撒派（Caesarians）提供了合法支持，也保留了恺撒的改革和政策。
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公元前43年4月，“坚定的共和派”复兴了古代的元老院长（princeps senatus）职务，提名西塞罗。
这一职务曾经非常有声望，直到公元前82至80年苏拉（Sulla）进行的宪政改革，才将其重要性大大削弱。
另一方面，安东尼（Antony）是执政官和凯撒派的领袖，也是凯撒（Caesar）遗嘱的非正式执行者。
两人的关系从未友好过，且在西塞罗指责安东尼曲解凯撒的意图和愿望后，两人关系更加恶化。
屋大维（Octavian）是凯撒的养子和继承人。
屋大维回到意大利后，西塞罗开始将他与安东尼对立起来。
他称赞屋大维，宣称他不会犯父亲的错误。
西塞罗还发表了一系列演讲，攻击安东尼，这些演讲被称为《菲利普皮克演讲》（Philippics），以纪念德摩斯梯尼（Demosthenes）谴责马其顿国王菲利普二世（Philip II）的演讲。
此时，西塞罗作为公众人物的声望无人能敌。
西塞罗支持德西穆斯·朱纽斯·布鲁图斯·阿尔比努斯（Decimus Junius Brutus Albinus）担任意大利高卢（Gallia Cisalpina）总督，并敦促元老院宣布安东尼为国家的敌人。
卢修斯·皮索（Lucius Piso），凯撒的岳父，的演讲推迟了对安东尼的审理。
后来，当安东尼拒绝解除围困穆蒂纳（Mutina）的包围时，德西穆斯·布鲁图斯控制的穆蒂纳成为安东尼的敌人。
西塞罗驱逐安东尼的计划未能成功。
安东尼和屋大维和解，并与雷皮杜斯（Lepidus）结盟，组成了第二次三巨头同盟。
经过论坛高卢战役（Forum Gallorum）和穆蒂纳战役（Mutina）的接连战斗后，三巨头同盟正式成立，并通过了公元前43年11月27日通过的《提提亚法》（lex Titia），每个三巨头同盟成员都获得了五年的执政官职权。
三巨头同盟立即开始了对敌人的清算，模仿了苏拉公元前82年的清算。
西塞罗和他所有的联系人及支持者都被列为国家的敌人，尽管屋大维曾为西塞罗辩护，反对将他列入名单两天。
西塞罗是清算中最为恶性追捕的之一。
尽管公众对他表示同情，许多人拒绝报告自己见过他，但他最终被抓住。
公元前43年12月7日，西塞罗从他福尔米亚（Formiae）的别墅离开，乘着轿子前往海边，准备乘船前往马其顿。
当他的追捕者——百夫长赫雷纽斯（Herennius）和军团长波皮利乌斯（Popilius）赶到时，西塞罗的奴隶声称未见过他，但他最终被他的兄弟昆图斯·西塞罗（Quintus Cicero）的一个自由人菲洛洛古斯（Philologus）出卖。
据塞内卡长老（Seneca the Elder）所述，根据历史学家奥菲迪乌斯·巴萨斯（Aufidius Bassus）的记载，西塞罗临终时的遗言据说是：
“我不再前进了。过来吧，老兵，如果你至少能做对这件事，就割下我的脖子。”
他向捕捉他的士兵鞠躬，把头伸出轿子，做出角斗士的姿势，以便他们更容易完成任务。
通过把脖子和喉咙暴露给士兵，他表明自己不会抵抗。
根据普鲁塔克（Plutarch）的记载，赫雷纽斯首先杀死了他，然后砍下了他的头。
按照安东尼（Antony）的指示，他的双手——那些写下《腓力比克演讲》攻击安东尼的手——也被砍掉，和他的头一起钉在罗马广场（Forum Romanum）的讲坛上，遵循马略和苏拉的传统，展示他们敌人的头颅。
西塞罗是唯一以这种方式被展示的清算受害者。
根据卡西乌斯·狄奥（Cassius Dio）的记载，安东尼的妻子富尔维娅（Fulvia）拿着西塞罗的头，拔出他的舌头，用她的发簪一遍遍戳刺，以此来为西塞罗的言辞复仇。
西塞罗的儿子马库斯·图利乌斯·小西塞罗在公元前 30 年担任执政官期间，向元老院宣布了公元前 31 年马克·安东尼在亚克兴（Actium）海战中被屋大维击败的消息，这在一定程度上为他父亲的死报了仇。
据报道，屋大维在他的家族中称赞西塞罗是一位爱国者和一位后来的有意义的学者。
然而，正是屋大维的默许让西塞罗被杀，因为西塞罗是被新的三巨头同盟定罪的。
西塞罗的政治家生涯充满了前后矛盾，并且倾向于根据政治气候的变化而改变自己的立场。
西塞罗作为一名政治家，生涯充满了矛盾，倾向于根据政治气候变化而改变自己的立场。
他的优柔寡断可能与他敏感、容易受影响的个性有关。
在面对政治和私人生活变化时，他容易过度反应。
“但愿他能在顺境中更加自制，在逆境中更加坚韧！”
这是他同时代的罗马政治家和历史学家C·阿西尼乌斯·波里奥（C. Asinius Pollio）所作的评价。
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