建安二十四年，关羽亲自率军攻打曹仁据守的樊城，曹仁命左将军于禁、立义将军庞德等，驻防樊城之北。
时至八月，连绵大雨，汉水决口泛滥，于禁庞德的军队全部覆没，于禁跟各将领登上高处躲避洪水，关羽乘坐大船猛烈攻击，于禁等人投降。
庞德奋战不敌，部属全部投降后庞德乘坐小船逃走，准备去投奔曹仁，途中被关羽生擒，庞德拒不投降被关羽斩首。
关羽乘胜再次猛攻樊城，城墙在大水中被侵蚀，有些地方开始崩坏。
有人劝说曹仁趁还未被包围应连夜出逃，汝南郡长满宠认为山洪不会持久，并且关羽不会向前推进，如果逃走将会失去黄河以南的领土，应该坚守到底。
曹仁赞同满宠的观点，于是把白马沉入水中跟全军盟誓，同心固守。
此时，城中能作战的部队只有数千人，关羽在城外包围，内外消息完全断绝。
在这危急时刻，曹仁展现出了他坚定的意志和卓越的领导能力，他亲自登城督战，激励士兵的士气，让士兵们看到了他坚守到底的决心。
他组织士兵加固城墙，修补被洪水冲毁的部分，同时积极寻找应对关羽进攻的策略。
他的坚守为曹操调集援军争取了宝贵的时间，也为最终击退关羽奠定了基础。
不久，曹操命徐晃救援曹仁。
当时关羽驻扎在偃城，徐晃就近扎营挖掘壕沟，故意显示将会一直挖掘到偃城之南，切断关羽部将的后路，关羽部将烧营退兵。
徐晃得到偃城，但是兵力不足以解樊城之围，于是射箭传书，让曹仁让他知道外有救兵，用以稳定军心。
曹操亲自帅大军，从洛阳出发准备南下援救曹仁，侍中桓阶劝谏曹操亲征会适得其反，曹操接受建议，驻军摩陂，先后派出殷署、朱盖等十二支部队增援徐晃。
水势稍退后，徐晃等人从外围进攻关羽，曹仁得以击溃敌军突出重围逃出来，关羽率军退走。
樊城之战的胜利，是曹仁军事生涯中的又一高光时刻，他在绝境中坚守，成功抵御了关羽的猛烈进攻，避免了曹魏核心地区的直接威胁，为曹魏政权立下了不朽的功勋。
汉献帝延康元年，曹丕即位为魏王，拜曹仁为车骑将军，统率荆、扬、益州军事，进封陈侯，增邑二千，并前总数三千五百户。
此时的曹仁，已经成为曹魏政权中举足轻重的人物，他的地位和威望达到了顶点。
孙权派将领陈劭占据襄阳，曹丕诏令徐晃、曹仁讨伐，曹仁与徐晃密切配合，成功击败陈劭，进驻襄阳。
随后，曹仁派将军高迁等徙汉水之南的未开化之民到汉水之北，以加强对这一地区的控制。
次年，曹丕遣使拜曹仁为大将军，不久，又升任大司马，执掌军事大权，驻军合肥。
曹仁在曹魏政权中的地位不断上升，他也更加尽心尽力地为曹魏政权效力，为国家的稳定和发展贡献自己的力量。
魏文帝黄初三年九月，曹丕派曹仁率军至濡须。
同年十月，与孙权谈判决裂，曹丕亲自南征，撤销郢州，恢复荆州。
黄初四年，曹仁率步骑兵共数万人攻击濡须，声称打算先攻击东方的羡溪，成功引诱东吴裨将军朱桓分兵增援羡溪。
朱桓军队刚开拔，曹仁直扑濡须，朱桓援军折回却已来不及，曹仁大军已经到达。
朱桓决定以逸待劳，用主动控制被动，他拔下城头旌旗，停止击鼓，用来引诱曹仁。
曹仁派曹泰直接进攻濡须城，又派将军常雕、王双乘巡逻快艇袭击中洲。
散骑常侍蒋济认为敌人盘踞在西岸，船舰都在上游，而大军深入中洲，这是自取灭亡。
但曹仁坚持己见，亲率一万人留守橐皋，作为曹泰后援。
朱桓命将领阻截常雕，自己亲自迎战曹泰，曹泰不敌，向后撤退。
朱桓斩杀常雕，生擒王双，曹魏军在阵前淹死的有一千余人。
魏军只好全面撤退。
此次战役后不久，曹仁便逝世，时年五十六岁。
曹仁所率领的濡须方向的魏军由东中郎将蒋济代领，曹仁被朝廷追谥为忠侯。
魏明帝青龙元年，曹仁因功受曹叡在曹操庙庭祭祀的礼遇。
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