1930年，山本五十六以海军少将的军衔，作为日本代表团的成员之一，参加了在伦敦举行的海军裁军会议。在这次会议上，日本虽然也争取到了一些利益，但在主力舰和航空母舰的总吨位上，仍然受到了英美的严格限制，这让日本海军内部的强硬派感到非常不满。山本五十六虽然也对这种不平等的限制感到憋屈，但他可能也从这次会议中，更加清醒地认识到了日本与英美等老牌海军强国在综合国力上的差距，以及通过外交手段维护国家利益的重要性。
从伦敦回来后，山本五十六的仕途继续上升。他先后出任了海军航空本部技术部长、第一航空战队司令官、海军航空本部部长等一系列与海军航空兵发展密切相关的要职。在担任这些职务期间，他大力推动日本海军航空兵的建设和发展，积极引进和研发新式舰载飞机（比如后来在太平洋战争初期大显神威的零式战斗机、九七式舰攻、九九式舰爆等，都与他任内的推动不无关系），努力提高飞行员的训练水平，并积极探索以航空母舰为核心的特混舰队新作战理论。可以说，日本海军之所以能够在太平洋战争初期，拥有一支当时世界上最强大、最具攻击力的航母机动部队，山本五十六功不可没。
虽然山本五十六是一位坚定的海军力量发展论者，也是一位敢于冒险的“赌徒”，但在1930年代日本国内军国主义浪潮日益高涨、对外侵略扩张的步伐也越来越疯狂的背景下，他却出人意料地，在很多关键问题上，表现出了相对务实和清醒的立场，甚至一度被视为海军内部的“鸽派”或“亲英美派”，试图为日本这辆失控的战争机器踩几脚“刹车”。
山本五十六在1930年代，对日本陆军在中国东北发动的“九一八事变”以及后来逐步升级的全面侵华战争，都持有一种比较保留甚至反对的态度。他认为，中国战场是一个巨大的泥潭，会无休止地消耗日本本已有限的国力，而且也必然会激化与英美等国的矛盾，最终对日本的战略全局不利。
他更是强烈反对日本与纳粹德国、法西斯意大利签订《三国同盟条约》。他清醒地认识到，与德意这两个欧洲的“战争贩子”绑在一起，不仅不会给日本带来什么实际的好处，反而会把日本彻底推向与英美为敌的深渊，最终引火烧身。他曾多次在海军内部和政府高层会议上，力陈与德意结盟的危害，主张日本应该保持独立自主的外交政策，避免过早地卷入欧洲的冲突。
山本五十六的这些相对“温和”和“务实”的主张，在当时那个被狂热民族主义和军国主义情绪所裹挟的日本，自然是显得格格不入，也因此招致了陆军强硬派和国内右翼极端分子（比如那些动不动就搞“天诛国贼”暗杀的“爱国青年”们）的极度仇视和不满。他们给山本扣上了“日奸”、“卖国贼”、“海军的软骨头”等各种大帽子，甚至还向他发出了死亡威胁，扬言要取他的项上人头！
据说，在1939年前后，针对山本的暗杀威胁已经到了非常严重的地步，海军省甚至不得不派出宪兵，对他进行24小时的“贴身保护”，以防不测。一个堂堂的海军中将，居然要靠宪兵来保护自己的人身安全，免遭本国极端分子的毒手，这在当时的日本，也是一种莫大的讽刺。
1939年8月30日，就在欧洲大战即将爆发的前夜，时任海军大臣米内光政（他与山本五十六、井上成美并称为当时海军内部相对清醒和务实的“海军三羽乌”，都比较反对与德意结盟和对美开战），为了既能利用山本的才干，又能在一定程度上保护他免遭国内极端势力的毒手，做出了一个重要的人事任命——将山本五十六调离东京海军省这个政治漩涡的中心，任命他为日本海军的最高实权职位——联合舰队司令长官兼第一舰队司令长官。
这个任命，表面上看，是极大的荣耀和重用。联合舰队司令长官，那可是统率着整个日本海军主力舰队的“海上战神”啊！但实际上，米内光政的这一安排，也可能带有一丝“明升暗降”、“流放外海”的意味，目的就是让山本远离东京的是非之地，避免他因为继续公开发表“不合时宜”的言论而招来杀身之祸。
接掌了联合舰队这副重担之后，山本五十六面对的，是一个日益险恶、也日益临近战争边缘的国际局势。他虽然内心深处仍然不希望与美国开战，但他作为一名职业军人，也必须服从国家的战略决策。当日本政府最终决定要“南下”夺取战略资源，并为此不惜与美国兵戎相见的时候，山本五十六也只能抛开个人的疑虑和担忧，开始殚精竭虑地为这场他明知胜算不大的战争，策划各种可能的作战方案了。
山本五十六，这位从对马海峡的炮火中走出来的海军将领，这位曾在哈佛大学校园里潜心研究、又在华尔街的赌桌上展现过人胆识的“日本眼”，这位在日本海军内部最早认识到航空母舰和舰载航空兵巨大潜力、并力主发展海军航空力量的“异端先知”，此刻，正站在他那艘旗舰“长门”号战列舰的舰桥上，眺望着波涛汹涌的太平洋。
这位曾经反对与美国开战的“清醒者”，最终却不得不成为对美作战的急先锋和主要策划者。这究竟是历史的讽刺，还是个人的悲剧？或许，两者兼而有之。
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