后宫中那两千多名佳丽，也只能终日独守空帏，在寂寞与等待中消磨时光。曾经备受宠爱的妃嫔们，如今看着日渐憔悴的帝王，心中充满了恐惧和无奈。她们试图去看望世宗，却被太监们以“陛下需要静养”为由挡在门外。有的妃嫔为了排解寂寞，便在宫中读书作画，有的则与宫女们聊聊天，打发漫长的时光。
到了嘉靖四十五年夏末，世宗的病情急剧加剧。他整日气喘吁吁，面色赤红，腹部肿胀，大便秘结，曾经意气风发的帝王，如今已是骨瘦如柴，气息奄奄。太监们见状，急忙将他从西苑抬入大内的乾清宫，让他在熟悉的环境中度过最后的时光。
乾清宫内，御医们依旧在全力救治，可世宗的身体早已被丹药的毒性和常年的纵欲掏空，任何药物都难以挽回。他时而清醒，时而昏迷，清醒时便喃喃自语，念叨着神仙、丹药，昏迷时则常常被噩梦惊醒，大喊大叫。有一次，他从昏迷中醒来，拉着身边太监的手，虚弱地说：“快……快召方士来……朕要……要仙丹……”太监们看着他可怜的样子，只能默默流泪，却无能为力。
就这样，世宗勉强延挨到了冬季。嘉靖四十五年十二月十四日，这位在位四十五年、沉迷修道二十余年的帝王，终于在乾清宫咽下了最后一口气，享年六十岁。他终究没能实现长生不老的梦想，只留下了一个国库空虚、朝政混乱、民生凋敝的大明江山，以及一段被后世诟病的荒诞历史。
世宗驾崩的消息传出后，宫中上下一片哀戚，但也有不少人暗自松了一口气。那些曾经被他的迷信和专断所压迫的大臣、宫女、太监们，终于看到了一丝希望。不久后，新帝即位，开始着手整顿朝政，试图挽回大明的颓势。
而那些曾经被他奉为神明的方士，那些耗费了无数民脂民膏的丹药与醮坛，最终都随着他的死亡，化为了历史的尘埃。邵元节、陶仲文等人的府邸，在他死后不久便被查抄，财产充公，家人也受到了相应的惩罚。王金、胡大顺等在世的方士，更是被新帝下令逮捕入狱，最终落得个身首异处的下场。
嘉靖朝的这段历史，成为了大明王朝由盛转衰的一个重要转折点。世宗的沉迷修道、大兴土木、宠信奸佞，不仅耗费了国家的大量财富，也严重败坏了社会风气，使得大明的统治根基受到了极大的动摇。此后，虽然有万历等帝王试图有所作为，但大明王朝已经积重难返，一步步走向了灭亡的深渊。
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