隋开皇三年，令狐德棻出生。令狐德棻通晓文艺、史学，很早就有文名。
大业十三年，令狐德棻被授官为药城长。由于时局动荡，他没去上任。同年，李渊从弟李神通占据太平宫起兵响应李渊太原起兵，成立总管府，任命令狐德棻为总管府记室参军。李渊入据长安后，任命他为大丞相府记室。
武德元年，唐朝建立，令狐德棻转任起居舍人，唐高祖李渊十分信任他。
武德五年，令狐德棻升任秘书丞，与侍中陈叔达等人受诏撰写《艺文类聚》。这时正是大乱过后，经典书籍散失，宫中资料残缺，令狐德棻上奏请求唐高祖收购征集流散在各地的书籍资料，设立机构任命官吏整理补录。这样没几年工夫，图书典籍就大致齐全了。他又建议：“最近几个朝代没有编纂正式历史，梁、陈、北齐的文史资料还可做依据，至于北周、隋朝的史事记录大多脱漏缺损。如今还有耳闻目睹的人在，编纂史书可做依据；一旦时过境迁，事情都模糊不清，就无法收集了。陛下从隋朝接过帝位，隋朝继承北周的帝位，两代皇祖的功业多半建立在北周，如果不评议次第，各编一部正史，那么祖先的业绩、历代的功劳不能发扬光大，后世就不能流传了。”唐高祖认为他说得对。于是诏令中书令萧瑀、给事中王敬业、着作郎殷闻礼主编《魏史》，中书令封德彝、舍人颜师古主编《隋史》，大理卿崔善为、中书舍人孔绍安、太子洗马萧德言主编《梁史》，太子詹事裴矩、吏部郎中祖孝孙、秘书丞魏徵主编《齐史》，秘书监窦琎、给事中欧阳询、文学姚思廉主编《陈史》，侍中陈叔达、太史令庾俭以及令狐德棻主编《北周史》。搜集整理讨论撰写，过了好几年也没有编纂成功，便停顿下来。
武德七年，令狐德棻与欧阳询、袁朗等撰成《艺文类聚》一百卷。
贞观三年，唐太宗又下敕让修撰史书，于是叫令狐德棻与秘书郎岑文本修《周史》，中书舍人李百药修《齐史》，着作郎姚思廉修《梁史》《陈史》，秘书监魏徵修《隋史》，并与尚书左仆射房玄龄总监各代史。众人商议认为《魏史》已有魏收、魏澹编撰的两种版本，写得已很详细完备，不必再重修。令狐德棻又奏引殿中侍御史崔仁师佐修《周史》。武德以来发起修撰史书之风气，正是从令狐德棻开始的。
贞观六年，令狐德棻累迁为礼部侍郎，兼修国史，封爵彭城县男。
贞观十年，《周史》编写成功，唐太宗赏赐给令狐德棻四百匹绢。
贞观十一年，令狐德棻完成《新礼》的编写，晋为子爵。又因为完成《氏族志》的编写，被赏赐帛二百匹。
贞观十五年，令狐德棻转任太子右庶子。
贞观十七年，太子李承乾事败被废，令狐德棻受到牵连被罢官贬为平民。
贞观十八年，令狐德棻起复位雅州刺史，不久又因事获罪免职。
贞观二十年，唐太宗下诏重修《晋书》，房玄龄奏请令狐德棻参与修撰。当时同修《晋书》的一共十八人，一并推令狐德棻为首，《晋书》的体例也大多由他决定。《晋书》修成后，授任他为秘书少监。
永徽元年，令狐德棻又受诏撰写修定律令，重新任命其为礼部侍郎，兼弘文馆学士，监修国史及《五代史志》。不久，迁任太常卿，兼弘文馆学士。当时唐高宗刚继位，留心治国的方法，曾在中华殿召集宰相和弘文学士问道：“什么是王道？什么是霸道？又哪个在前哪个在后？”令狐德棻答道：“王道采用德政，霸道采用刑罚。夏朝、商朝、周朝纯粹采用德政就是王道；秦朝专门采用刑罚就是霸道；到了汉朝王道、霸道都用；曹魏、晋朝以后，王道、霸道都丢失了。如果要用，王道最好，但实行起来比较困难。”唐高宗问道：“如今什么最为重要？”令孤德棻回答说：“古人主持朝政，把清心寡欲，减轻百姓负担作为根本。如今天下很太平，全年粮食大丰收，只有减少税收、减轻劳役最为重要。”唐高宗又问夏禹、商汤兴盛，夏桀、纣王衰亡的原因，令狐德棻回答说：“《左传》上讲：‘夏禹、商汤遇事归罪于自己，他们兴盛就迅速；夏桀、纣王凡事归罪于他人，他们衰亡也就很快。’这两位国君迷恋女色，杀戮劝谏的人，开创炮烙的酷刑，这就是他们灭亡的原因。”唐高宗听后非常高兴，用丰厚的赏赐酬谢他的论述。
永徽四年，令狐德棻迁国子祭酒，以修贞观十三年以后实录的功劳，赐物四百段，并授崇贤馆学士。不久又撰成《高宗实录》三十卷，进为公爵。
显庆元年，令狐德棻与长孙无忌主编唐高祖、唐太宗两朝的历史共八十卷，上表进献给唐高宗。
龙朔二年，令狐德棻上表请求致仕，唐高宗同意了，加其为金紫光禄大夫。
乾封元年，令狐德棻在家中去世，享年八十四岁，谥号为宪。
唐初将大批图书从原国都洛阳 水运至长安途中，所载图书之船撞到暗礁，图书掉入水中，仅有十分之一、二得以保存。加之朝代更替带来的连年战争等多种原因导致文献资料残缺，故令狐德棻向唐高祖上奏，请求在全国范围内搜集图书文献资料。令狐德棻是隋唐时代第一个提出“搜求散乱遗书”的人，且注重搜集、保存文献资料，具有强烈的文献资料搜集、保存、保护意识。
令狐德棻不仅提出上述建议，而且还付诸实践，并又进行抄书工作，他在唐代第一次提出大力购置、抄写图书的建议，唐高祖听从了他的建议，没过几年，国家藏书数量大量增加，门类齐全，初具规模。唐初的文献资源建设取得了前所未有的成就。
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