李世民还是犹豫不决，长孙无忌说：“您如果不采纳敬德的意见，我们就不再事奉您了。事情如果失败，您到底怎么办呢？”李世民说：“我刚才说的，还不能全然不顾，各位再商议吧。”尉迟敬德说：“您现在办事犹犹豫豫，不算明智；面对危难不能果决，不算英勇。您既然不采纳我的意见，就请您自己考虑，到底怎样保全国家社稷？到底怎样保全身家性命？况且外边的八百名勇士，现在已经全都进了皇宫，手握兵器身穿铠甲，事情发展到这一步了您怎么能够拒绝呢！”尉迟敬德又和侯君集日夜进言鼓动，这才让李世民下了决心。
当时房玄龄、杜如晦都被唐高祖李渊逐出了秦王府，不能再来。李世民叫长孙无忌去秘密地把他们请来，房玄龄等人回话说：“皇上诏令规定不许我们再事奉秦王，如果私自拜见，一定会杀我全家，不敢接受秦王的命令。”李世民大发脾气，对尉迟敬德说：“房玄龄、杜如晦难道要背叛我吗？”取下腰间的宝剑交给尉迟敬德说：“您去一趟，看他们要是没有来的意思，就斩下他们的首级带回来。”尉迟敬德又去通知长孙无忌说：“秦王已决定限期除奸，您应该按时进府筹划。我们四个人不能邀在一起走。”于是房玄龄、杜如晦道士打扮跟着长孙无忌进了秦王府，尉迟敬德也从另一条路进来了。
武德九年六月四日，李世民发动玄武门之变，李建成被杀后，尉迟敬德带着七十名骑兵跟着赶到玄武门，李元吉驱马向东逃跑，被乱箭射下马来。李世民骑马跑进树林，突然缰绳挂到树上被绊倒，不能起身。李元吉追上来抢夺弓箭，俯身下去要掐李世民，尉迟敬德驱马上前大声喝斥，李元吉撒腿就跑，想回武德殿，尉迟敬德赶上去一箭射死了他。李建成、李元吉的部将薛万彻、谢叔方、冯立等人率领队伍来了，聚集在玄武门，杀死了屯营将军。尉迟敬德提来李建成、李元吉的首级给他们看，他们就撤走了。这时，唐高祖在海池上划船游览。李世民命令尉迟敬德去保卫皇帝。尉迟敬德身穿铠甲手执武器，直奔海池。唐高祖极度震惊，问道：“今天发动叛乱的是谁？你到这里来干什么？”尉迟敬德回答说：“由于太子、齐王发动叛乱，秦王派兵杀了他们，他担心皇上受惊，派我来执勤警卫。”唐高祖这才放心。南衙卫兵、北门羽林军以及东宫、齐王府、秦王府的将士还在混战，尉迟敬德奏请唐高祖亲笔写了道诏令，命令各部人马一并听从秦王处置，于是宫廷内外都安定了。唐高祖慰劳尉迟敬德说：“你为国家立下了稳定政权的大功勋。”赏赐给他很多珍贵物品。李世民被立为太子后，尉迟敬德被任命为太子左卫率。当时的舆论认为李建成等人的一百多名部属，都应判处胁从罪而没收他们的家产充公，只有尉迟敬德坚持反对说：“两名罪魁祸首，已经惩罚完毕，如果再株连他们的部属，这不是稳定局势的政策。”这些人因此都免于处分。后来论功行赏，尉迟敬德和长孙无忌定为头等，每人赏赐了一万匹绢，齐王府的钱财器物，连同整个府第，都赏给了尉迟敬德。
武德九年九月，授予尉迟敬德右武侯大将军头衔，赐予吴国公爵位，同长孙无忌、房玄龄、杜如晦一齐实封一千三百户。这时，突厥侵犯边境，朝廷任命他为泾州道行军大总管去攻打突厥。敌军到了泾阳，尉迟敬德派率轻装骑兵去挑战，杀死了对方领军的名将，打败了敌军。
尉迟敬德喜欢揭发别人的短处，负功自傲，每当发现长孙无忌、房玄龄、杜如晦等人的过失，必然不讲情面直言指责，因此与宰相不和。贞观三年，尉迟敬德离京任襄州都督。
贞观六年，尉迟敬德迁任同州刺史。九月二十九日，李世民大摆酒宴，尉迟敬德也回京赴宴。席间，有人座次排在他的前边，他愤怒地说：“你有什么功劳，配坐在我的上席？”任城王李道宗坐在他的下位，便向他做解释。尉迟敬德勃然大怒，一拳打在李道宗的眼睛上，差点儿打瞎。唐太宗很不高兴，停止了饮宴，对尉迟敬德说：“我读《汉书》，发现汉高祖的功臣能够保全自己的很少，心里常常责怪汉高祖。因此登基以后，一直想保全功臣，让他们子孙平安。但是你做了高官之后不断触犯国法，才明白韩信、彭越遭到杀戮，不是汉高祖的过失。治理国家最重要的事情，只有奖赏与处罚。分外的恩惠，不能给得太多，要严格要求自己，别做后悔不及的事。”尉迟敬德由此感到害怕，才约束自己的行为。
贞观十一年，唐太宗分封功臣时给予世袭刺史，诏令授予尉迟敬德宣州刺史，改封为鄂国公。
贞观十三年二月初七，尉迟敬德调任鄜州都督。李世民曾对尉迟敬德说：“有人说你谋反，这是为什么呢？”尉迟敬德愤然道：“臣确实谋反！臣跟随陛下征伐四方，身经百战，如今身上留下的都是刀锋箭头的痕迹。如今天下已经安定，便开始怀疑我要谋反吗？”因而脱下衣服置于地上，展示身上的疮疤。李世民见此流下眼泪说：“你穿上衣服，朕丝毫不怀疑你，所以才跟你这么说，何必这么恼怒呢？”此后，尉迟敬德又出任夏州都督。
贞观十七年二月，尉迟敬德上表请求回家养老。二十五日，朝廷授予尉迟敬德开府仪同三司，让他每月初一、十五进宫朝拜。不久跟长孙无忌等二十四人被绘制成肖像陈列在专为表彰功臣而修建的凌烟阁中，尉迟敬德位列第七名。
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