后来刘武周部将大多又叛唐而去。唐军诸将怀疑尉迟敬德也会叛离，将他囚禁在军中，屈突通与尚书殷开山又向李世民进言道：“尉迟敬德刚刚投降，思想感情还没有归顺。这人非常勇猛剽悍，关押的时间又长，已被我们猜疑，必然产生怨恨。留着他只怕会留下后患，请立即杀了他。”虽说李世民未听屈突通之言，但对屈突通的忠心还是非常感动的。
唐军在河东作战期间，东方局势不断变化。洛阳王世充于武德二年四月称帝，国号郑，利用唐军无暇东顾之机，夺取了唐在河南的部分州县；河北窦建德实力增强，多次击败在河北的隋、唐军。于是唐高祖决定进兵中原，采用先郑后夏、各个击破的方略，于七月命李世民领八总管二十五将，统兵八万余东击王世充。屈突通以本官判陕东道行台仆射，从李世民讨王世充。当时屈突通的两个儿子们都在洛阳，唐高祖想探试他的心意，便函对他：“东征的事情，如今想委托给你，但是你的两个儿子怎么办呢？”屈突通回答说：“此行臣愿意作为前驱，两个儿子如果因此而死，那是他们的命，臣不会以私情妨碍公义。”唐高祖感叹道：“烈士为保全节操而死，我是见到了。”
七月二十九日，李世民攻占东都外围重地慈涧，王世充退保东都。李世民决定先扫清洛阳外围然后攻城。九月二十一日，李世民率五百骑巡视战场，至魏宣武帝陵时，被突然而至的王世充所率万余步骑兵包围。王世充骁将单雄信挺槊直逼李世民，唐将尉迟敬德及时跃马大呼，横刺单雄信落马，王世充军稍退。尉迟敬德护卫李世民杀出重围。此时屈突通已闻讯率大队唐军赶到，大败王世充军，活捉其冠军大将军陈智略，斩首一千余级，俘排稍兵六千，王世充只身逃脱。
武德四年正月，屈突通与赞皇公窦轨带兵巡营，猝与王世充军遭遇，交战不利，李世民即率玄甲队驰赴救援，大败王世充军，俘其骑将葛彦璋，斩俘六千余人，王世充逃回洛阳。 二月十三日，李世民移军青城宫，营垒未就好，王世充即率军两万出洛阳方诸门，凭借旧马坊墙垣沟堑，依托谷水抵御唐军。唐诸将皆惧。李世民登北魏宣武帝陵观察敌情，见王世充悉众而出，遂抓住战机，命屈突通率步卒五千渡谷水进击，并令其“兵交则纵烟”。交兵后，屈突通令部下放烟，李世民见烟起，亲率骑兵南下，与屈突通合力奋击。王世充也率部殊死抵抗，其部多次被唐军冲散，又迅即聚合。双方激战半日，王世充被迫退兵。李世民纵兵追击，直到城下，斩俘七千人，趁势包围洛阳。王世充只得据城自守。
唐军将要围攻洛阳时，王世充便派使者向窦建德求救。窦建德遂于武德四年三月率十余万大军西援洛阳，进屯虎牢东广武山，并在板渚筑宫，与王世充相呼应，威胁唐军侧背。面对洛阳坚城未下、窦军骤至的危急情况，李世民召集众将商议对策。屈突通、萧瑀、封德彝等多数人认为：“我军疲惫不堪士气低落，王世充凭借坚城固守，不容易很快攻克，窦建德挟胜利之势而来，士气高涨锐不可挡，我军腹背受敌，不是好办法，不如撤退保守新安，以便等待时机。”但李世民最终采纳了宋州刺史郭孝恪、记室薛收的建议，决定扩大战役范围，采用围城打援的战法，以求“一举两克”。命屈突通随齐王李元吉继续围困洛阳，亲率精兵步骑进驻虎牢。同时李世民还将自己的卫兵半数兵力分给屈突通，以保护李元吉。
五月，李世民在虎牢之战中全歼窦建德援郑大军，唐军主力旋即回师洛阳，王世充见大势已去，被迫于五月初九率太子、群臣等两千余人投降。此战的胜利，为唐最终统一全国取得了关键性的胜利。屈突通论功第一，不久拜陕东大行台右仆射，镇守洛阳，几年后又被召回朝廷，担任刑部尚书。他以不熟悉法律条文为由，再三辞谢，后转为工部尚书。
从太原起兵到统一全国过程中，李世民屡建奇勋，威望很高，并形成了以秦王府谋士和勇将为核心的实力雄盛厚的政治集团，屈突通即为其中一员，对太子李建成构成严重威胁。李建成为保住太子地位及皇位继承权，与齐王李元吉结交，共同反对李世民。李世民得知李建成欲于为李元吉饯行时杀害他，遂与文臣武将商议，决定先发制人。
武德九年六月四日清晨，李世民率屈突通、长孙无忌、尉迟敬德、房玄龄、杜如晦、宇文士及、高士廉、侯君集、程知节、秦叔宝、段志玄、张士贵等发动玄武门政变，伏杀太子李建成、齐王李元吉。初七，李渊立李世民为皇太子。玄武门之变后，李世民担心洛阳发生动乱，派屈突通驰赴洛阳，以检校行台仆射之职镇守洛阳。 八月初八，李渊退位。初九，李世民即皇帝位，是为唐太宗。十月，唐太宗大封功臣，屈突通因功赐封食邑六百户。
贞观元年，行台制度被废除，屈突通为洛州都督，进左光禄大夫。
贞观二年，屈突通病逝，享年七十二岁。唐太宗痛惜良久，赠予尚书右仆射，谥忠。屈突通有二子：屈突寿、屈突诠，屈突寿袭爵。后唐太宗至洛阳，想起屈突通的忠节之事，拜屈突诠为果毅都尉，并赐予粮食布帛表示抚恤。屈突诠后官至瀛州刺史。
贞观十七年二月二十八日，唐太宗命人画二十四功臣图于凌烟阁，皆真人大小，屈突通名列其中，位于第十二名。
贞观二十三年，屈突通与房玄龄配列太宗庙庭。永徽五年三月十四日，高宗重新追赠屈突通为司空。
时人：“宁食三斗艾，不见屈突盖，宁服三斗葱，不逢屈突通。”
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