天启二年二月，有人传言奢崇明已攻占成都。
安邦彦对此大受鼓舞，于是挟其侄水西宣慰使安位举兵声援奢崇明，并自称“罗甸王”。
在水西四十八支及其他部头目安邦俊、陈其愚等的响应下。
在水东土司宋万化及乌撒（治今威宁县城）土司安效良的配合下，安邦彦首先攻占毕节卫城，接着攻破乌撒卫。
随后分兵攻破沾益、安顺、平坝。安邦彦自统水西军数万东渡六广河，直趋贵阳，另外派遣大军下瓮安，袭偏桥（治今施秉县城），切断增援之明军。
宋万化亦率九股苗、仲（布依族）攻陷龙里。
二月初七日，十万水西军兵临城下，将贵阳围了个水泄不通。
鉴于当时布政使、按察使和知府等官员赴京述职。
总兵张彦芳驻守铜仁，都司黄运清在遵义，城中文武官员大多不在位的严酷现实。
李枟、史永安等官员商议，军政要员和军士分守贵阳城的五座城门：
提学佥事刘锡元及参议邵应祯、都司刘嘉言、原副总兵刘岳分御四门；
李枟自己防守首当其冲的北门——柔远门，另于北门“外镇筸兵三千”，使之“奋刃迎敌”，以鼓舞军民士气；
史永安守谯楼，密切注视城外敌人的动向，观察城内街巷的治安状况，以防内外勾结。
与此同时，城内的民众也组织动员起来，分片据守，“学官及诸生亦督民兵分堞守卫”。
战役初始阶段，安邦彦认定北门是贵阳城的薄弱环节，如果一举拿下，就可攻破城池。
然而令他没有想到的是，其所率的前锋部队阵脚还没有立住，突然间城门大开，李枟率领将士杀了出来。
若不是逃得快，安邦彦险些成了俘虏。
然而安邦彦不肯认输，待其喘过气来时又令部属转攻东门。
守将刘锡元借助坚实的城墙和高昂的士气，一次次地粉碎了安邦彦的凶猛进攻。
为了迅速攻下贵阳，安邦彦一面派兵不分昼夜轮番进攻，企图以疲劳战来拖垮守军；
一面采取了心理战，用鸡鸣狗吠及妇女的哭泣声来瓦解城中军民的斗志。
然而城内军民众志成城，严阵以待。
保卫战期间，李枟、史永安领导贵阳军民采取有效的战术。
胜利地粉碎了叛军利用城外高地、“厢楼”和“土笼”等攻城的图谋，大振士气。
二月初八日，叛军登上西门外一处石坡，借助高坡向城内投掷石块，城上军民无法防御。
史永安紧急坐镇西城楼指挥，用火枪射杀多名叛敌，缓解了严峻的战况。
接着借助夜色掩护，在城墙上修筑了“雉楼”。
比城外石坡高出一半，居高临下，给叛军以有力的打击，迫使叛军放弃了石坡。
二月二十二日，攻打北门的叛军制作了三丈多高的“厢楼”，用以攻打城池。
“厢楼”就是云梯。叛军挖掘城外的坟墓，取出尚未腐烂的厚实棺木，包裹上布，制成云梯。
云梯内可躲藏几十人，下面安装轮子，一直推到城墙边，借助云梯掩护，与城墙上的守军对打。
南门外的叛军也制作了云楼，采取同样办法攻打守军。
守军于清晨天未明之时，派遣两名勇士出城，拿着火药和火把，烧毁了云梯。
破坏了叛军攻城的“先进武器”，叛军被迫撤退。
同样利用火攻，史永安指挥南门处守军攻破了叛军的“土笼”阵。
叛军在城外编了几万个竹笼，装满泥土，筑成高台，站在上面射杀城墙上的守军。
史永安采用军门旗牌官李良才的计策，拆掉城内永祥寺钟楼。
在南门城墙上修建了一座高楼，高于敌军土笼，挡住对方视线，敌军被迫放弃土笼。
然后史永安派兵出城，把土笼全部烧毁。
在抵御敌军攻城的同时，贵阳城内采取肃清奸细、捐输金银米粮和启用儒生等措施，全城动员，加强战备。
继续对城外展开宣传攻势，既警告来犯之敌，以振军威，又密谕在城外之诸生见机行事，报效国家。
二月二十日的《柬张总镇黄都司》宣称：“前初七八日，士民公愤，杀奸细殆尽，且助银米养兵，省城决可万全”。
民间乡绅潘朗、陵大参“首为倡义诸绅及士民，争输金钱为赏功赀”。
“诸子衿以学道为监军，争脱青青荷兜，怀甲介而驰”。
城内的五六百名读书人，每五人编为一组，按时稽查、督导士兵守城备战。
二月间，安邦彦的叛军多次攻打贵阳城。
这是围城三百日中战况最为激烈的阶段。
但由于措施得力，贵阳城的守军顶住了叛军对北、东、南、南次、西各城门的密集攻势，成功地保卫了贵阳城。
后人评价：“使无史永安，贵阳必陷，西南危矣。”
战后，他从七品御史直接跃升为四品太仆寺少卿。
天启六年外放宁夏巡抚。
针对蒙古部落的侵扰，史永安主持加固了宁夏镇长城防线，重点修复战略要地的堡寨。
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