东汉初立，无暇经营西域。最初欲通过莎车控制西域以达到对抗匈奴的目的，但西域诸国不满莎车王贤的奴役和侵凌，西域诸国皆附匈奴。公元73年，汉明帝遣将出塞北击匈奴，又遣班超至鄯善、于阗计杀匈奴使，鄯善、于阗遣子入侍，归属于汉。公元74年，疏勒归汉。该年冬，东汉置西域都护、戊己校尉，恢复了汉对西域的统治。
公元76年，焉耆、龟兹攻没西域都护陈睦，汉章帝放弃经营西域，罢除了戊己校尉与都护。公元91年汉军在阿尔泰山大败北匈奴，该年冬季，龟兹、姑墨、温宿降附，汉重置西域都护，以班超为都护，治龟兹它乾城，又置西域长史及戊己校尉，公元94年，班超破焉耆，西域50余国悉纳质属汉。
任尚任西域都护时，为政严苛，引发诸国不满。公元106年秋，西域诸国叛汉。汉廷征还任尚，以段禧为西域都护。公元107年，汉安帝以“西域阻远，数有背叛，吏士屯田，其费无已”为由，罢西域都护，迎还伊吾卢、柳中屯田吏士。汉廷弃西域后，北匈奴复收属西域诸国。公元123年、126年，班勇先后击败匈奴伊蠡王、呼衍王。公元127年，焉耆乞降，西域诸国俱归属汉朝。
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新疆
隋朝大业五年（609年），隋炀帝巡幸河西，高昌王麴伯雅等27国首领使者，到张掖觐见。吐谷浑伏允对河西走廊丝绸商道壅遏和劫掠。公元608年，隋朝击败吐谷浑伏允，隋炀帝在西域东部以及青海设西海、河源等郡，但是除了极短暂的控制青海最东边最小的河源郡以外，其他几个郡并未被隋朝控制，隋炀帝派伏顺去管理余众，才到西平，就不能前进到达，不得不返回了。几年之后，吐谷浑伏允收复全部失地，还攻打隋朝河右，隋朝郡县抵御不了。
唐太宗贞观九年（634年），唐朝李靖、李道宗、侯君集等数次大破吐谷浑，吐谷浑王伏顺自缢而死，伏顺率领吐谷浑全国投降于唐朝。贞观十四年（640年），唐军占领高昌，于该地置西州，又于可汗浮图城（今吉木萨尔）设庭州；同年在高昌设安西都护府，后迁至库车，改置为安西大都护府。统安西四镇：龟兹、疏勒、于阗、碎叶（今吉尔吉斯斯坦的托克马克市），辖境相当今新疆及哈萨克东部、吉尔吉斯北部楚河流域。自显庆元年（656年）至麟德元年（664年），这期间，是武则天为皇后辅佐唐高宗到垂帘听政阶段。在之后的二十年间，唐军发动了对西突厥的一系列远征，唐高宗发大军分南北两道进攻西突厥，一举灭掉了西突厥，在657年西突厥彻底投降，西突厥领土全部为唐所有。显庆、龙朔年间（661～663年），唐军平定西突厥，辖区扩大至今阿尔泰山西至咸海及葱岭的东西各部直至阿姆河两岸城的诸城邦国包括今新疆大部分。670年，吐蕃进入安西，673年，唐朝重新控制安西；678年，吐蕃取龟兹等四镇；679年，唐将崔知辩率军击吐蕃，占领龟兹、硫勒等四镇；687年-6⑧9年，武则天削减安西防务，吐蕃趁机进占安西四镇；692年，武威军总管王孝杰大破吐蕃，复收安西四镇，重置安西都护府于龟兹，驻唐兵3万。755年唐朝被自己的严重内讧安史之乱削弱，公元790年左右，吐蕃占据西域北庭，公元790年以后，吐蕃占据安西。不久之后，回鹘驱逐吐蕃，占据西域。怀信可汗（795-805年在位）时，回鹘驱逐吐蕃，控制北庭。回鹘保义可汗（808-821年在位）时，回鹘势力已向西扩展至焉耆、龟兹。9世纪中叶后，吐蕃和回鹘都衰落下来，这一地区进入混战时期。
9世纪之后的中原王朝无暇顾及西域，西域出现了几个国家并列存在的局面。其中主要有高昌、黑汗王朝和于阗等地方政权。840年漠北回鹘汗国覆灭高
昌与喀喇汗王朝后，由西迁西域的回鹘人汇同其他操突厥语诸族建立地方政权。于阗是古老的塞人居地。唐亡后，于阗尉迟王族执政，与中原地区往来密切，因曾受过唐朝册封而自称李姓。
黑汗王朝在10世纪和11世纪控制今日的新疆西部，同一时期回鹘的一支在新疆中部定居。辽国覆灭前夜，宗室耶律大石率部西迁，在占据西州回鹘和黑汗国旧地后，向西扩展到阿姆河流域，大石于1132年（一说1131年）称帝，建立西辽政权。疆域包括天山南北，帕米尔高原以西至咸海以南的阿姆河西岸，巴尔喀什湖东北至蒙古西部。
元明时期
1206年，蒙古帝国建立，1271年改国号为元朝。蒙元时期西域大部分地区为成吉思汗次子察合台的封地即察合台汗国。另外元朝在今伊犁河流域曾设置阿里麻里（阿力麻里）行省，但不久就并入察合台汗国。又在阿姆河
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