鉴于战事胶着，为改变全局被动的局面，提振士气，英王陈玉成决定遵循天王旨意，向西攻打湖广重镇武汉，调湘军回军救援。1861年3月中旬，天气逐渐回暖，陈玉成亲率五万大军，从桐城出发，昼夜兼行，十二天内，奔驰六百里，连克英山、蕲水、黄州等州县，直指武昌，武昌守军不足三千，几乎唾手可得。
此时英国海军提督何伯、参赞巴夏礼乘军舰来到汉口（已在《中英天津条约》中辟为通商口岸），听说陈玉成率兵占领黄州，准备向武汉进攻，巴夏礼即于4月10日赶往黄州，会见陈玉成，劝他不要进攻武汉，否则将与英国的商务利益冲突，并声称李秀成尚未出兵。
陈玉成听信其言，停止向武汉进军，只留部将杰天义赖文光守黄州。他自己则带领大军向武汉西北发展，连克德安、黄陂、孝感、随州、云梦、应城等州县。
其实，如果现在的陈玉成只要坚决攻打武汉，胡林翼只能率麾下湘军回援，别无选择。陈玉成无论的围点打援也好，直接回兵安庆也罢，湘军的安庆之战都已经失败。但是，历史是没有如果的，陈玉成错过了最佳的反败为胜的机会。
陈玉成的英殿军虽然在湖北取得了许多胜利，但是曾国藩识破了他救援安庆的战略意图，不为所动。陈玉成被迫在1861年4月末率主力2万多人东下，救援安庆。
英王部成功抵达安庆北面的集贤关，抵近围城湘军的外壕沟，于安庆城东菱湖北岸设垒。借由这一据点，陈玉成与安庆守将叶芸来等人取得联系，并通过小船向城内输送人员与粮草补给。为了缓解安庆守军的压力，他调来平西主将吴定彩的队伍，配合叶芸来共守安庆城池。
英王陈玉成虽然是抵近围城湘军的外壕沟驻扎，但由于兵力不足，英王始终无法突破南面湘军曾国荃的营寨。英王只得运用一等王的特权四处调兵。
洪仁玕率镇妖军、林绍璋部及定南主将黄文金部、顾王吴如孝率左五军大部，共计3万5千人，分别从天京、庐江、庐州、芜湖赶来参战。5月1日，自天京来援的洪仁玕、林绍璋1万5千余人，进抵桐城附近的新安渡、横山铺至练潭一带，拟前往安庆外围与集贤关的陈玉成部会合，解安庆之围。
5月2日，洪仁玕欲抢先立功，没等援军到齐，率领镇妖军及林绍璋部共1万5千余人，从驻地开拔，向集贤关前进。因没有派探马探查清军动向，途中遭遇清军多隆阿部2万人的埋伏，损失惨重。洪仁玕等败退桐城，仅剩1万余人。
洪仁玕的主力镇妖军前营、左营、右营、中营共1万余人，战后仅剩6500人，算是惨败。与同样出身的扬威军（扬威军出自镇妖军后营）相比，是一个天上一个地下，让洪仁玕面上很是无光。
随后，定南主将黄文金又自芜湖率军七八千人来援。洪仁玕自己留守桐城，以黄文金为主帅，会同林绍璋部并约集捻军2万余人，共计4万5千人，于6日对新安渡、挂车河多隆阿部发起进攻。试图一举击败多隆阿部，扫清太平军进军集贤关的障碍。
多隆阿部据险固守，顽强抵抗，以步枪大量杀伤太平军。致使黄文金等部损失近2万人再度被击败。先退守天林庄，后撤至孔城。
至此，洪仁玕、林绍璋、黄文金及捻军组成的援军基本失去战斗力，无力再战。
5月10日，吴如孝、吴天佐父子率左五军主力抵达桐城。左五军由于携带50门大炮，所以行动缓慢，最后一个到达。此时、桐城里各路人马汇集，总数约有3万5千人。
除黄文金部5千人尚有一战之力外，洪仁玕的镇妖军、林绍璋部、捻军，经过两次惨败，损失2万5千人，已经被多隆阿打出阴影，士气全无。
王爵爵位最高的干王洪仁玕组织桐城各部主官开会，商议下一步行动。黄文金建议率本部汇同左五军前去支援在集贤关的英王。左五军幼顾王吴天佐在军参谋长陈宏的提醒下，坚决反对。理由是，如左五军和黄文金部前去集贤关，将会在集贤关聚集约4万大军，需要随时从桐城调粮食前往集贤关。可多隆阿驻扎在挂车河、青草塥、石井一带，扼守桐城与集贤关的通道。太平军根本无法保障粮草运输。如强行进军，全军危矣。
吴天佐的理由也正是洪仁玕命黄文金攻打多隆阿的理由。虽然说进攻失败，但策略是对的。在没有清除多隆阿部队对太平军运输线的威胁之前，援军不宜进军。
加之洪仁玕的雄心让多隆阿打没了，更是不敢出战。最后决定，由洪仁玕向天京再次求援，吴如孝致函扬威军求援，黄文金致信忠王求援。并把决定通知英王陈玉成。
此时，集贤关的陈玉成得知清妖总兵鲍超、成大吉率所部万余人将赶到集贤关，遂安排部队准备交战。欲击败鲍超后，再汇合后面的援军解安庆之围。
可鲍超等人还没到，洪仁玕的信函先到了。得知洪仁玕率军两次被多隆阿击败，伤亡惨重，已无再战之力。英王悲愤交加，在帅帐里直接摔起茶杯，怒斥洪仁玕无能，累死三军。毫无作战经验，只会内斗。幸好左五军因晚到未曾参战，还保留全部战力。否则后果不堪设想。
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