大胜之后，苏定方劝说程知节乘胜追击，直捣阿史那贺鲁主力大营，一举平定西突厥叛乱。可王文度依旧横加阻拦，坚持全军缓慢行军，不许主动追击，甚至纵容士兵劫掠西域城池财物，军纪混乱不堪。苏定方多次劝谏主帅制止劫掠，直言此举会彻底失去西域民心，程知节年事已高，不愿与副帅王文度产生冲突，始终犹豫不决。
西征大军无功而返，回到长安后，王文度假传圣旨、纵容士兵劫掠的罪证被全部查实，唐高宗震怒，将王文度打入大牢，依律判处死刑，后赦免死罪贬为平民。唐高宗看清苏定方有勇有谋、品行端正，行军作战眼光远超一众老将，同时看透程知节年迈保守，不足以平定西突厥，当即下旨破格提拔苏定方，任命其为伊丽道行军大总管，独自统领大军二次西征，讨伐阿史那贺鲁。
此时苏定方已经六十五岁，在古代早已是安享晚年的年纪，朝堂之上不少官员质疑，花甲老将远赴万里西域，能否承担灭国重任。可唐高宗力排众议，将平定西突厥的全部兵权交到苏定方手中，蛰伏半生的老将，终于迎来独掌帅印、横扫万里西域的高光时刻。
显庆二年，苏定方正式领兵西征，麾下仅有一万余名唐军步兵、三千精锐骑兵，辅以数万回纥归附部族兵马，总兵力不足两万。反观对手阿史那贺鲁，掌控西突厥十姓部落，手握十万铁骑，占据西域广阔草原，兵力差距悬殊到近乎离谱，所有人都不看好苏定方此次出征。
大军向西翻越金山，抵达阿尔泰山北麓，苏定方没有急于与贺鲁主力决战，采取分化瓦解、逐个击破的战术，率先攻打西突厥处木昆部。处木昆部落战力偏弱，抵挡不住唐军猛攻，部族俟斤独禄率领一万帐民众开城投降。苏定方没有屠戮降众，反而安抚部落百姓，从中挑选一千精锐骑兵编入联军，既扩充兵力，又收获西域各部民心。
收服处木昆部后，苏定方继续率军西进，抵达曳咥河畔，阿史那贺鲁得知唐军抵达，亲自集结十万西突厥骑兵前来拦截。贺鲁见苏定方兵力稀少，内心极为轻视，当即下令大军左右两翼散开，打算合围全歼唐军。
十万铁骑铺天盖地席卷而来，尘土遮蔽天际，唐军士兵见状难免心生畏惧，苏定方却神色从容，快速划分阵型应对危局。他命令所有步兵占据河畔高地，长矛层层向外竖立，结成坚固防御方阵，死死拖住突厥主力骑兵；自己亲自带领三千精锐骑兵，驻扎北侧高地，静待敌军进攻露出破绽。
西突厥骑兵连续三次冲锋唐军步兵方阵，长矛阵列坚不可摧，突厥骑兵死伤惨重，阵型渐渐混乱。苏定方抓住转瞬即逝的战机，率领骑兵从高地俯冲而下，直冲突厥中军，步兵同步从高地冲杀而下，两军合力夹击敌军。
曳咥河大血战持续整整三十里，唐军以不到两万兵力，击溃十万西突厥主力，斩杀数万人，河水被鲜血染红，阿史那贺鲁无力回天，率领残余骑兵仓皇向西逃窜。部将纷纷劝说苏定方暂且休整，连续激战士卒疲惫，况且西域天降大雪，积雪深达数尺，行军极为艰难，不如原地驻扎，等雪停后再追击贺鲁。
苏定方却摇头否决，对全军将士分析局势：“突厥依仗大雪阻隔，认定我军不会长途追击，必然分散部众就地休整。倘若我们放慢脚步，放任贺鲁远遁千里，收拢各地残部，日后再想擒获他，便是难如登天。真正的名将，应当抓住天时，趁敌军防备最弱之时一举歼灭。”
话音落下，苏定方当即下令全军即刻拔营，踏雪连夜追击。大军昼夜兼程疾驰百里，抵达金牙山，此时阿史那贺鲁正带着部众外出狩猎，主营毫无防备。苏定方大军突然杀至，突袭突厥主营，留守数万部众尽数溃散，贺鲁狩猎归来看见主营失守，只能带着儿子、少数亲卫继续向西逃往石国。
苏定方一路紧追不舍，沿途收拢西突厥溃散部落，西域诸多小国见唐军势不可挡，纷纷主动归附大唐。大军追击至石国城下，贺鲁走投无路，石国国王畏惧唐军兵威，直接将阿史那贺鲁捆绑交出，苏定方不费一兵一卒生擒沙钵罗可汗。
持续数年的西突厥叛乱彻底平定，西突厥汗国就此灭亡。苏定方将阿史那贺鲁装入囚车，派人押送长安献俘，同时划分西突厥原有土地，设置昆陵、蒙池两大都护府，分设八十余州、一百一十余个县，安西都护府管辖疆域一路向西拓展至中亚咸海，边境直达波斯国界，断绝百年的丝绸之路再度全线畅通。
平定西突厥的捷报传回长安，唐高宗大喜，破格提拔苏定方为左骁卫大将军，晋封邢国公，连他的儿子苏庆节一同受封武邑县公，赏赐无数金银绸缎、良田宅邸。花甲老将一战灭一国、生擒敌国君主，满朝文武再也无人敢轻视这位沉寂二十余年的河北旧将。
西域安稳仅仅一年，葱岭以西思结阙俟斤都曼举兵反叛，联合疏勒、朱俱波、喝般陀三国举兵作乱，再度阻断西域商路。
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