武德元年，钦州俚帅宁长真率军进攻交趾。丘和打算开城投降，高士廉劝道：“宁长真兵马虽多，但孤军深入，肯定坚持不了多久。再说城中兵力足以抵御敌军，为什么要投降他呢？”丘和于是任命他为行军司马，让他迎击宁长真。宁长真大败，只身逃脱，军队全部投降。
后来，高士廉随丘和依附萧铣。武德四年，丘和、高士廉前往江陵朝见萧铣，途中听闻萧铣被唐军主帅李孝恭击败，便转而投降李孝恭。
武德五年，高士廉与丘和奉表归唐，被任命为雍州治中。当时，李世民正担任雍州牧，因高士廉是自己妻子的舅舅，而且素有声望，对他非常器重。
武德九年，李世民与隐太子李建成矛盾加剧，高士廉与长孙无忌、侯君集等人日夜劝谏李世民，欲诛杀李建成与齐王李元吉。后来，高士廉释放在押囚犯，发给他们武器，并与他们赶到芳林门，配合李世民发动玄武门之变。李世民被立为太子后，任命高士廉为太子右庶子。
贞观元年，高士廉升任门下省侍中，封义兴郡公。后来，黄门侍郎王珪将密奏托付给高士廉，让他呈递给唐太宗。高士廉却将密奏扣下，因此获罪，被贬为安州都督，后调任益州大都督府长史。
当时，蜀地民俗轻薄，百姓都害怕鬼怪而厌恶病人，对病情危重的父母，大多不亲自伺候，用棍棒挑着食物，远远地递给他吃。高士廉到任后，因势诱导，使风俗得以改观。
高士廉还在秦时李冰疏浚的汶江之外，又挖掘一条新渠，让蜀地百姓大获其利。此外，他又用空闲时间组织诗文辞赋之会，还让儒生研讨儒家经典，勉励青年学生，以致蜀中学风渐浓。
六百三十一年，高士廉入朝，任吏部尚书，进封许国公。高士廉善于鉴别人才，又熟悉门阀之事，凡是他任用的官员，无不称职。
贞观九年，唐高祖驾崩。高士廉以代司空之职，负责皇陵事宜，不久加封特进、上柱国。
当时，山东士族性好矜夸，虽已没落，仍依仗祖辈地位，嫁女之时多要聘礼。唐太宗认为此事有伤教化，遂命高士廉与御史大夫韦挺、中书侍郎岑文本、礼部侍郎令狐德棻等人刊正姓氏，编撰《氏族志》一百卷。《氏族志》编修完成后，高士廉被加封为同中书门下三品。
贞观十二年，以佐命之功，封申国公，世袭申州刺史。不久，升任尚书右仆射，署理太子少师，主管选用官吏之事。贞观十六年，加授开府仪同三司。
六百四十三年，唐太宗将高士廉的画像挂在凌烟阁上。不久，高士廉上表请求致仕。唐太宗免去高士廉尚书右仆射之职，让他以开府仪同三司的身份代行中书门下职务。
六百四十五年，唐太宗东征高句丽，让皇太子李治监国，留守定州。高士廉被任命为太子太傅，主持朝政。
六百四十六年，高士廉患病，在唐太宗登门探望时，谈起自己的一生经历，哭着与太宗诀别。
六百四十七年正月，高士廉病逝，终年七十二岁。追赠司徒、并州都督，谥号文献，陪葬于昭陵。
六百四十九年，唐高宗继位，追赠高士廉为太尉，并将他的灵位放在唐太宗的宗庙中。
李世民：高士廉涉猎古今，心术明达，临难不改节，当官无朋党；所乏者骨鲠规谏耳。德范宏深，风猷远着，道高廊庙，望重勋贤。职在铨衡，穆九流而驰誉；位居端右，总百揆而腾芳。班职台仪，具瞻允集，忠谋令范，遇物必彰。造膝危词，类多宏益，瞻风力以齐轨，轶伊吕而长骛。
刘昫：“高士廉才望素高，操秉无玷，保君臣终始之义，为子孙袭继之谋。社稷之臣，功亦隆矣；奖遇之恩，赏亦厚矣。”
高士廉曾主持编撰《氏族志》《文思博要》。
《全唐诗补编》收录有其诗一首：《五言春日侍宴次望海应诏》。
《全唐文》收录有其文二篇：《请诛元昌奏》《文思博要序》。
高士廉去世后，唐太宗欲到高府哭灵。房玄龄极力劝谏，太宗道：“高公与我并非只有君臣关系，还有故旧、姻亲的关系，岂能听说他的噩耗而不去哭灵呢？你不必多说！”说完带领身边的人从兴安门出宫。长孙无忌正在高府灵堂，听说太宗要来，出门拦住御马，劝谏道：“陛下正在服用丹药，不能哭丧，为什么不为宗庙社稷考虑而自珍自重呢！而且舅舅临终遗言，不愿因自己的死，而让陛下屈驾前来。”太宗不听。长孙无忌跪在道中，流着眼泪执意谏阻，太宗这才返回东苑，望南痛哭。
长孙顺德，复姓长孙，河南洛阳人，鲜卑族。唐朝开国名将、外戚，北魏上党文宣王长孙稚曾孙、隋朝开府长孙恺的儿子、文德皇后的堂叔，“凌烟阁二十四功臣”之一。
隋朝时期，以门荫入仕，起家右勋卫。为逃避攻打高丽战役，投靠唐国公李渊，配合刘弘基招兵买马。晋阳起兵后，担任统军，参与平定霍邑、攻破临汾、生擒名将屈突通、攻取陕县，屡建战功。唐朝建立后，拜左骁卫大将军，册封薛国公。武德九年，参加玄武门之变，追杀李建成和李元吉余党。
唐太宗即位后，深得重用，因居官贪贿，坐罪免官。起任泽州刺史，折节为政，卒于任上，追赠荆州大都督、邳国公，谥号为襄。永徽五年，重赠开府仪同三司。
长孙顺德是文德顺圣皇后长孙氏的族叔。祖父长孙澄，北周秦州刺史。父亲长孙恺，隋朝时官至开府仪同三司。
隋末时，长孙顺德担任右勋卫，但也不能幸免被征去参加攻打高丽的战争，为了躲避辽东之役，长孙顺德逃匿于太原。凭借族侄女是太原留守李渊的儿媳，成为李渊的门客。
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